آزمایش جهش JAK2 | ژن جانوس کیناز 2 | Janus kinase 2 gene | موتاسیون JAK2 V617F/JAK2 اگزون 12

دکتر فرزاد باباخانی
آخرین بروزرسانی
22 اردیبهشت 1403
آخرین بروزرسانی
22 اردیبهشت 1403
آزمایش جهش JAK2 | ژن جانوس کیناز 2 | Janus kinase 2 gene | موتاسیون JAK2 V617F/JAK2 اگزون 12

آزمایش جهش JAK2 امکان تشخیص و شناسایی جهش در ژن JAK2 را با استفاده از DNA استخراج شده از نمونه های خون یا مغز استخوان فراهم می کند. آزمایش جهش JAK2 نقش مهمی در تشخیص، پیش آگهی و مدیریت اختلالات خونی مختلف، به ویژه نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPNs) مانند پلی سیتمی ورا (PV)، ترومبوسیتمی ضروری (ET)، و میلوفیبروز اولیه (PMF) ایفا می کند.

اسامی دیگر:

  • Janus Kinase 2
  • JAK2 V617F/JAK2 Exon 12 Mutation

چرا و با چه هدفی آزمایش جهش JAK2 درخواست می شود؟

آزمایش جهش JAK2 معمولاً برای کمک به تشخیص برخی اختلالات هماتولوژیک، به ویژه نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPN) درخواست می شود. این آزمایش جهش در ژن Janus kinase 2 (JAK2) را که نقش مهمی در تنظیم تولید سلول های خونی ایفا می کند، شناسایی می کند. شرایط اولیه مرتبط با جهش های JAK2 عبارتند از:

  • پلی سیتمی ورا (PV): این اختلالی است که با تولید بیش از حد گلبول های قرمز خون در مغز استخوان مشخص می شود. جهش های JAK2 در اکثر بیماران مبتلا به PV یافت می شود.
  • ترومبوسیتمی ضروری (ET): ET وضعیتی است که با تولید بیش از حد پلاکت ها در خون مشخص می شود. جهش های JAK2 در زیر مجموعه ای از بیماران مبتلا به ET وجود دارد.
  • میلوفیبروز اولیه (PMF): PMF اختلالی است که در آن مغز استخوان با بافت فیبری جایگزین می شود و منجر به تولید غیر طبیعی سلول های خونی می شود. جهش های JAK2 در بخش قابل توجهی از بیماران مبتلا به PMF شناسایی می شوند.

تست جهش JAK2 به تمایز این اختلالات میلوپرولیفراتیو از سایر شرایطی که ممکن است با علائم مشابهی مانند پلی سیتمی ثانویه یا ترومبوسیتوز واکنشی ظاهر شوند، کمک می کند. همچنین به هدایت تصمیمات درمانی و نظارت بر پیشرفت بیماری کمک می کند. علاوه بر این، وجود یا عدم وجود جهش‌های JAK2 می‌تواند بر پیش‌آگهی تأثیر بگذارد و طبقه‌بندی خطر را برای بیماران مبتلا به MPNs اطلاع دهد.

چه زمانی و در صورت داشتن چه علائمی آزمایش جهش JAK2 بایستی انجام شود؟

آزمایش جهش JAK2 معمولاً در افرادی در نظر گرفته می‌شود که با علائم یا یافته‌های مشخصی مبنی بر نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (MPNs)، به‌ویژه پلی سیتمی ورا (PV)، ترومبوسیتمی ضروری (ET)، یا میلوفیبروز اولیه (PMF) مراجعه می‌کنند. برخی از علائم و ویژگی های بالینی که ممکن است باعث بررسی آزمایش جهش JAK2 شود عبارتند از:

  • اریتروسیتوز غیر قابل توضیح (افزایش تعداد گلبول های قرمز خون)، لکوسیتوز (افزایش تعداد گلبول های سفید خون)، یا ترومبوسیتوز (افزایش تعداد پلاکت ها).
  • علائم مربوط به افزایش تولید سلول های خونی، مانند سردرد، سرگیجه، تاری دید و برافروختگی صورت (که در PV دیده می شود).
  • علائم ترومبوز یا خونریزی، مانند درد قفسه سینه، تنگی نفس، ضعف، خستگی، کبودی آسان، یا خونریزی (شایع در PV و ET).
  • اسپلنومگالی (بزرگ شدن طحال) که ممکن است در PMF وجود داشته باشد.
  • علائم مرتبط با فیبروز مغز استخوان، مانند درد استخوان، ناراحتی شکمی، یا سیری زودرس ناشی از بزرگ شدن طحال (که در PMF دیده می شود).
  • ترومبوسیتوز مداوم یا غیر قابل توضیح، به ویژه در افراد جوانتر یا کسانی که سابقه شخصی یا خانوادگی MPNs دارند.

توجه به این نکته ضروری است که این علائم غیراختصاصی هستند و می توانند در شرایط مختلف دیگری نیز رخ دهند. بنابراین، تصمیم به انجام آزمایش جهش JAK2 باید بر اساس یک ارزیابی بالینی جامع، شامل تاریخچه پزشکی، معاینه فیزیکی و تست های آزمایشگاهی باشد. علاوه بر این، دستورالعمل‌های سازمان‌های حرفه‌ای مانند سازمان بهداشت جهانی (WHO) و LeukemiaNet اروپایی (ELN) توصیه‌هایی را برای استفاده مناسب از آزمایش جهش JAK2 در کار تشخیصی MPN‌ها ارائه می‌کنند.

نمونه مورد نیاز برای آزمایش جهش JAK2:

  • ظرف/لوله: لوله با درب بنفش (حاوی ضد انعقاد EDTA) / لوله با درب زرد (حاوی ضد انعقاد ACD)
  • نوع نمونه: خون کامل/ مغز استخوان
  • حجم نمونه: خون 10 میلی لیتر/ مغز استخوان 4 میلی لیتر
لوله-آزمایش-G6PD

لوله های مورد نیاز برای آزمایش جهش JAK2

Capture

روش های مختلف جمع آوری نمونه های آزمایشگاه

روش های مختلف جمع آوری نمونه های آزمایشگاه

لوله های آزمایش و ضد انعقادها (Test tubes and Anticoagulants)

لوله های آزمایش و ضد انعقادها (Test tubes and Anticoagulants)

ذخیره سازی نمونه های آزمایشگاهی

ذخیره سازی نمونه های آزمایشگاهی

روش های مختلف آزمایشگاهی انجام آزمایش جهش JAK2:

روش واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR):

PCR یک تکنیک بیولوژی مولکولی قدرتمند است که برای تقویت مناطق خاصی از DNA استفاده می شود. در زمینه آزمایش جهش JAK2، واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) می تواند برای تقویت انتخابی ناحیه ژن JAK2 که دارای جهش است، مانند جهش V617F، استفاده شود. در اینجا شرح مفصلی از روش PCR برای آزمایش جهش JAK2 آورده شده است:

طراحی پرایمر: اولین مرحله در PCR شامل طراحی پرایمرهایی است که به نواحی کناری محل جهش مورد نظر در ژن JAK2 بازپخت می شوند. به عنوان مثال، در مورد جهش JAK2 V617F، پرایمرهای اختصاصی forward و reverse طراحی شده اند تا به ترتیب به توالی های بالادست و پایین دست محل جهش متصل شوند.

استخراج DNA :DNA ژنومی از نمونه خون محیطی بیمار با استفاده از روش های استاندارد آزمایشگاهی استخراج می شود. این DNA به عنوان الگو برای تقویت PCR عمل می کند.

راه اندازی PCR: مخلوط واکنش PCR تهیه می شود که معمولاً حاوی اجزای زیر است:

  •  الگوی DNA: DNA ژنومی استخراج شده از نمونه بیمار.
  • پرایمرهای اختصاصی forward و reverse: طراحی شده برای بازپخت در نواحی کناری محل جهش.
  •  DNA Polymerase: Taq polymerase یا دیگر آنزیم DNA پلیمراز مقاوم در برابر حرارت که مسئول سنتز DNA است.
  •  دئوکسی نوکلئوتید تری فسفات ها (dNTPs): بلوک های سازنده برای سنتز DNA.
  • محلول بافر: pH و شرایط یونی بهینه را برای PCR فراهم می کند.
  • یون منیزیم (+Mg2): کوفاکتورهای ضروری برای فعالیت DNA پلیمراز.

چرخه حرارتی: مخلوط واکنش PCR در یک دستگاه سیکلر حرارتی تحت یک سری چرخه دمایی قرار می گیرد. پارامترهای دوچرخه سواری معمولاً عبارتند از:

  • دناتوراسیون: واکنش تا حدود 95 درجه سانتیگراد گرم می شود و باعث می شود که الگوی DNA دو رشته ای به تک رشته ها دناتوره شود و توالی DNA هدف را جدا کند.
  • بازپخت: دما به حدود 55-65 درجه سانتیگراد کاهش می یابد و به پرایمرهای رو به جلو و معکوس اجازه می دهد تا به دنباله های مکمل خود روی DNA الگو بازپخت شوند.
  • گسترش: دما به حدود 72 درجه سانتیگراد افزایش می یابد و DNA پلیمراز با گسترش از آغازگرها در امتداد DNA الگو و ترکیب نوکلئوتیدهای مکمل، رشته های DNA جدیدی را سنتز می کند.
  • تکرار: فرآیند چرخه برای تعداد مشخصی از چرخه ها (معمولاً 25-35 چرخه) تکرار می شود که هر چرخه مقدار DNA هدف موجود در واکنش را دو برابر می کند.

تشخیص: پس از تقویت PCR، وجود یا عدم وجود جهش JAK2 را می توان با استفاده از روش های مختلف تشخیص داد:

  •  ژل الکتروفورز: محصولات PCR را می توان با استفاده از الکتروفورز ژل آگارز بر اساس اندازه جدا کرد و در زیر نور ماوراء بنفش مشاهده کرد. وجود یک نوار خاص مربوط به قطعه DNA تکثیر شده نشان دهنده وجود جهش است.
  •  تعیین توالی DNA: محصولات PCR را می توان برای تعیین توالی نوکلئوتیدی ناحیه تقویت شده تحت توالی یابی سانگر قرار داد. تجزیه و تحلیل توالی می تواند وجود جهش های خاص، از جمله جهش JAK2 V617F را شناسایی کند.

آنالیز: نتایج PCR برای تعیین وجود یا عدم وجود جهش JAK2 تجزیه و تحلیل می شود. همچنین می توان از تکنیک های کمی PCR برای تعیین کمیت فراوانی آلل های جهش یافته در نمونه استفاده کرد.

چرحه های واکنش زنجیره ای پلیمراز PCR 1

به طور کلی، PCR یک روش حساس و اختصاصی برای تشخیص جهش های JAK2 است و نقش مهمی در تشخیص و نظارت بر نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو ایفا می کند.

واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) | Polymerase Chain Reaction

واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) | Polymerase Chain Reaction

روش توالی یابی سانگر:

توالی یابی سانگر همچنین به عنوان توالی یابی دی اکسی شناخته می شود، یک روش پرکاربرد برای تعیین توالی نوکلئوتیدی DNA است. این شامل یک سری مراحل برای تقویت و تعیین توالی نواحی خاصی از DNA، از جمله مواردی است که دارای جهش در ژن JAK2 است. در اینجا شرح مفصلی از روش توالی یابی Sanger برای آزمایش جهش JAK2 آورده شده است:

طراحی پرایمر: مشابه PCR، اولین مرحله در توالی یابی Sanger، طراحی پرایمرهایی است که ناحیه مورد نظر در ژن JAK2، از جمله محل جهش را در کنار هم قرار می دهند. پرایمرهای اختصاصی forward و reverse به ترتیب برای اتصال به توالی های بالادست و پایین دست محل جهش طراحی شده اند.

استخراج DNA :DNA ژنومی از نمونه خون محیطی بیمار با استفاده از روش های استاندارد آزمایشگاهی استخراج می شود. این DNA به عنوان الگوی توالی یابی عمل می کند.

تقویت PCR: ناحیه مورد نظر در ژن JAK2 با استفاده از PCR با پرایمرهای طراحی شده تکثیر می شود. مخلوط واکنش PCR به طور معمول شامل DNA الگو، پرایمرهای فوروارد و معکوس، DNA پلیمراز، dNTPs، محلول بافر و یون های منیزیم است. PCR ناحیه مورد نظر را تقویت می کند و میلیون ها نسخه از قطعه DNA حاوی محل جهش تولید می کند.

تصفیه: محصول PCR برای حذف پرایمرهای اضافی، نوکلئوتیدها و سایر اجزای PCR خالص می شود. این مرحله برای اطمینان از کیفیت و خلوص نمونه DNA برای تعیین توالی بسیار مهم است.

راه اندازی واکنش توالی: محصول PCR خالص شده با استفاده از آنالوگ های نوکلئوتیدی پایان دهنده زنجیره ای (دی دی اکسی نوکلئوتیدها) که با رنگ های فلورسنت برچسب گذاری شده اند، تحت یک واکنش توالی یابی قرار می گیرد. مخلوط واکنش توالی یابی معمولاً شامل اجزای زیر است:

– محصول PCR خالص
– پرایمرهای توالی یابی (اعم از آغازگر رو به جلو یا معکوس)
– DNA پلیمراز
– دی اکسی نوکلئوتیدها (ddNTPs) برچسب‌گذاری شده با رنگ‌های فلورسنت (مانند ddATP، ddCTP، ddGTP، ddTTP)
– dNTP های استاندارد (A، C، G، T)
– محلول بافر
– یون منیزیم

واکنش توالی یابی: مخلوط واکنش توالی یابی تحت یک برنامه توالی یابی چرخه ای قرار می گیرد که شامل چندین دور سنتز DNA است. در هر دور، DNA پلیمراز دارای dNTP های استاندارد و ddNTP های نشاندار شده با فلورسنت است. همانطور که DNA پلیمراز با ddNTP نشاندار مواجه می شود، سنتز DNA را خاتمه می دهد و در نتیجه یک نوکلئوتید نشاندار شده در انتهای رشته DNA در حال رشد ترکیب می شود.

جداسازی قطعه: به دنبال واکنش توالی یابی، قطعات DNA بر اساس اندازه با استفاده از الکتروفورز مویرگی جدا می شوند. قطعات برچسب گذاری شده از طریق یک ماتریس پلیمری در یک لوله مویین تحت یک میدان الکتریکی مهاجرت می کنند. قطعات کوچکتر سریعتر حرکت می کنند و ابتدا به آشکارساز می رسند و سپس قطعات بزرگتر.

تجزیه و تحلیل داده ها: سیگنال های فلورسنت ساطع شده توسط قطعات نشاندار شده توسط یک آشکارساز فلورسانس هنگام عبور از مویرگ تشخیص داده می شوند. توالی نوکلئوتیدها بر اساس ترتیب پیک های شناسایی شده مربوط به هر نوکلئوتید نشان دار تعیین می شود. نرم افزار کامپیوتری برای تجزیه و تحلیل داده های توالی یابی خام و تولید توالی نوکلئوتیدی قطعه DNA تقویت شده استفاده می شود.

شناسایی جهش: توالی نوکلئوتیدی به دست آمده از توالی یابی سانگر با توالی مرجع ژن JAK2 مقایسه می شود تا هرگونه تغییر یا جهش موجود در نمونه شناسایی شود. وجود یک جهش، مانند جهش JAK2 V617F، با تشخیص یک تغییر نوکلئوتیدی خاص در محل جهش تعیین می شود.

توالی یابی سانگر یک روش بسیار دقیق و قابل اعتماد برای تشخیص جهش در ژن JAK2 است و نقش مهمی در تشخیص و مدیریت نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو ایفا می کند.

روش توالی یابی سنگر

آمادگی قبل از انجام آزمایش جهش JAK2:

به آمادگی خاصی نیاز ندارد

چه چیزی در آزمایش جهش JAK2 مورد بررسی قرار می گیرد؟

ژن جانوس کیناز 2 (JAK2) که معمولاً به اختصار JAK2 نامیده می شود، به عنوان یک بازیکن محوری در مسیرهای سیگنال دهی سلولی می ایستد و تأثیر عمیقی بر فرآیندهای بیولوژیکی ضروری دارد. این ژن عضوی از تیروزین کینازهای خانواده جانوس کیناز را کد می کند که در انتقال سیگنال های خارج سلولی به هسته نقش دارد و در نتیجه بیان ژن را تعدیل می کند و پاسخ های سلولی را تنظیم می کند.

ژن جانوس کیناز 2 (JAK2) یک تیروزین کیناز (JAK2) را کد می کند که با بخش سیتوپلاسمی انواع سیتوکین های غشایی و گیرنده های فاکتور رشد مهم برای انتقال سیگنال در سلول های خونساز مرتبط است. سیگنال دهی از طریق فعال سازی JAK2 باعث فسفوریلاسیون مبدل های سیگنال پایین دست و فعال کننده های پروتئین های رونویسی (STAT) (به عنوان مثال STAT5) می شود که در نهایت منجر به رشد و تمایز سلولی می شود.

ژن JAK2 روی بازوی بلند کروموزوم 9 (9p24.1) قرار دارد که تقریباً 140000 جفت باز را در بر می گیرد. از نظر ساختاری، شامل 25 اگزون است که برای تولید ایزوفرم های متعدد، که هر کدام دارای خواص تنظیمی و کاتالیزوری متمایز هستند، تحت پیوند پیچیده قرار می گیرند.

آزمایش جهش JAK2

این پروتئین رشد و تقسیم سلولی را تقویت می کند و به ویژه برای کنترل تولید سلول های خونی در مغز استخوان مهم است. این آزمایش به دنبال جهش در JAK2 است که با اختلالات مغز استخوان ناشی از تولید بیش از حد سلول های خونی مرتبط است.

JAK2 عمدتاً در هماهنگی با سیتوکین ها و گیرنده های فاکتور رشد، از جمله گیرنده های اریتروپویتین (EPO)، ترومبوپوئیتین (TPO) و فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت (G-CSF) عمل می کند. پس از اتصال لیگاند، این گیرنده ها دستخوش تغییرات ساختاری می شوند و در نتیجه JAK2 را از طریق ترانس فسفوریلاسیون فعال می کنند. JAK2 فعال شده متعاقباً باقیمانده‌های تیروزین خاصی را روی خود گیرنده فسفریله می‌کند و محل اتصال مولکول‌های سیگنال‌دهنده پایین‌دست، مانند مبدل سیگنال و فعال‌کننده پروتئین‌های رونویسی (STAT) را ایجاد می‌کند.

اتصال لیگاند به گیرنده همزاد خود منجر به فعال‌سازی JAK2 (سبز) می‌شود، که سپس سیگنال‌های پایین‌دستی را فعال می‌کند، از جمله مبدل سیگنال کیناز جانوس و فعال‌کننده رونویسی (JAK-STAT) و تا حدی پروتئین فعال‌شده با میتوژن، مسیرهای کیناز تنظیم‌شده با سیگنال کیناز/خارج سلولی (MAPK/ERK) و فسفوئینوزیتید 3 کیناز (PI3K). JAK2 جهش یافته (قرمز) به طور اساسی در غیاب اتصال لیگاند به گیرنده فعال است. مشخص نیست که آیا جهش یافته JAK2 با JAK2 جهش یافته یا نوع وحشی دیمر می شود یا خیر.

مسیر فعال سازی JAK2

مسیر فعال سازی JAK2

نقش های فیزیولوژیکی JAK2 متنوع است و شامل خون سازی، عملکرد ایمنی و تکثیر سلولی می شود. قابل ذکر است، JAK2 نقش مهمی در تنظیم اریتروپوئزیس و ترومبوز، در درجه اول از طریق تعامل آن با گیرنده های EPO و TPO ایفا می کند. علاوه بر این، سیگنال دهی با واسطه JAK2 برای توسعه و عملکرد زیرمجموعه های مختلف سلول های ایمنی ضروری است، در نتیجه تأثیر عمیقی بر ایمنی ذاتی و تطبیقی دارد.

اختلالات مغز استخوان ناشی از جهش‌های JAK2 به عنوان نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو (MPNs) شناخته می‌شوند که در آن مغز استخوان تعداد زیادی گلبول‌های سفید، گلبول‌های قرمز و/یا پلاکت‌ها را تولید می‌کند. برخی از MPN هایی که بیشتر با جهش های JAK2 مرتبط هستند عبارتند از:

پلی سیتمی ورا (Polycythemia Vera):

پلی سیتمی ورا (PV) یک اختلال خونی نادر است که با تولید بیش از حد گلبول های قرمز خون (اریتروسیتوز) مشخص می شود که منجر به ضخیم شدن خون و افزایش خطر لخته شدن خون می شود. این وضعیت در دسته نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPNs) قرار می گیرد که در آن تکثیر غیر طبیعی سلول های خونی در مغز استخوان وجود دارد. در حالی که علت دقیق PV مبهم باقی مانده است، تحقیقات گسترده نقش محوری جهش ژن JAK2 در پاتوژنز آن را روشن کرده است.

در زمینه PV، یک جهش خاص در ژن JAK2، معروف به JAK2 V617F، بسیار شایع است. این جهش منجر به فعال شدن مسیر سیگنالینگ JAK-STAT می شود که منجر به تکثیر کنترل نشده و بقای سلول های خونی به ویژه گلبول های قرمز در مغز استخوان می شود. در نتیجه، تولید بیش از حد گلبول های قرمز مشخصه PV رخ می دهد.

پلی سیتمی ورا

ترومبوسیتمی ضروری (Essential Thrombocythemia):

ترومبوسیتمی ضروری (ET) به عنوان یک اختلال خونی نادر اما قابل توجه است که با تولید بیش از حد پلاکت ها مشخص می شود و منجر به افزایش خطر حوادث ترومبوتیک و سایر عوارض می شود. این وضعیت در طیف نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPNs) قرار می گیرد، جایی که تکثیر کنترل نشده سلول های خونی در مغز استخوان وجود دارد. درک پیچیدگی‌های ET مستلزم بررسی تشخیص، مدیریت و پیش‌آگهی آن است که همگی برای بهینه‌سازی مراقبت از بیمار بسیار مهم هستند.

پاتوژنز ET چند عاملی است، با اختلال در تنظیم مسیرهای سیگنال دهی درگیر در خونسازی نقش اصلی را ایفا می کند. جهش در ژن هایی مانند JAK2، CALR و MPL در پاتوفیزیولوژی ET دخیل است که جهش های JAK2 شایع ترین آنهاست. این جهش‌ها منجر به فعال‌سازی نابجای آبشارهای سیگنالینگ می‌شود که باعث افزایش تکثیر و بقای مگاکاریوسیت‌ها، پیش‌سازهای پلاکت‌ها، در مغز استخوان می‌شود.

ترومبوسیتمی ضروری

میلو فیبروز اولیه (Primary Myelofibrosis):

میلو فیبروز اولیه همچنین به عنوان میلوفیبروز مزمن ایدیوپاتیک یا متاپلازی میلوئید آگنوژنیک شناخته می شود – تعداد زیادی سلول تولید کننده پلاکت وجود دارد که بافت اسکار را در مغز استخوان تولید می کند. مغز استخوان بافت نرم و اسفنجی شکلی است که مرکز اکثر استخوان ها را پر می کند.

پاتوژنز PMF چند وجهی است، که شامل اختلال در تنظیم مسیرهای سیگنالینگ حیاتی برای تکثیر و تمایز سلول های بنیادی خونساز است. جهش در ژن هایی مانند Janus kinase 2 (JAK2)، calreticulin (CALR) و انکوژن ویروس لوسمی میلوپرولیفراتیو (MPL) اغلب در PMF مشاهده می شود که جهش JAK2 شایع ترین است.

مسیر سیگنالینگ JAK-STAT نقش اصلی را در پاتوژنز PMF ایفا می کند، که باعث تکثیر سلول های خونساز نابجا و فعال شدن فیبروبلاست در ریزمحیط مغز استخوان می شود. علاوه بر این، تغییرات در مسیرهای مولکولی دیگر، از جمله مسیر Wnt/بتا-کاتنین و تغییرات اپی ژنتیکی، به پیشرفت بیماری و تبدیل فیبروتیک کمک می کند.

میلو فیبروز اولیه

آزمایش اولیه JAK2 V617F است که به دلیل جهش در یک مکان خاص در ژن JAK2 نامگذاری شده است. جهش JAK2 V617F  ارثی به دست می آید و منجر به تغییر یک جفت باز نوکلئوتیدی DNA می شود. در JAK2، این نوع جهش که جهش نقطه ای نامیده می شود، باعث جایگزینی اسید آمینه طبیعی والین (به اختصار V) با فنیل آلانین (به اختصار F) می شود. این تغییر اسید آمینه منجر به تولید نوعی از پروتئین JAK2 می شود که به طور مداوم “روشن” است و منجر به تولید سلول های خونی کنترل نشده می شود.

جهش JAK2 V617F در اگزون 14 قرار دارد و در 50 تا 60 درصد میلوفیبروز اولیه و ترومبوسیتمی ضروری و در 95 تا 98 درصد پلی سیتمی ورا (PV) وجود دارد. در بقیه موارد PV، بیش از 50 جهش مختلف در اگزون های 12 تا 15 JAK2 گزارش شده است و اساساً همه جهش های غیر V617F JAK2 در PV شناسایی شده اند. این جهش ها شامل جهش های نقطه ای و درج ها یا حذف های کوچک است.

نشان داده شده است که چندین جهش از اگزون 12 دارای اثرات بیولوژیکی مشابه با جهش های V617F هستند، به طوری که در حال حاضر فرض می شود که سایر جهش های غیر پلی مورفیک دارای اثرات بالینی مشابهی هستند. با این حال، برخی از جهش ها ممکن است به خوبی مشخص نشده باشند و نیاز به ارزیابی بالینی و تحقیقاتی بیشتری دارند.

سوالات متداول

چگونه از نتایج آزمایش جهش JAK2 استفاده می شود؟

آزمایش جهش JAK2 ممکن است همراه با سایر آزمایش‌ها مانند جهش CALR و آزمایش جهش MPL برای کمک به تشخیص اختلالات مغز استخوان که منجر به تولید بیش از حد سلول‌های خونی می‌شود، استفاده شود. این اختلالات به عنوان نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPN) شناخته می شوند.

آزمایش جهش JAK2 معمولاً به عنوان یک آزمایش پیگیری درخواست می شود اگر فردی دارای افزایش قابل توجهی هموگلوبین، هماتوکریت، گلبول های قرمز و/یا تعداد پلاکت باشد و پزشک مشکوک باشد که فرد ممکن است MPN، به ویژه پلی سیتمی ورا (PV)، ترومبوسیتمی ضروری (ET) یا میلوفیبروز اولیه (PMF) داشته باشد، این آزمایش درخواست می شود

آزمایش ژنتیکی اولیه برای جهش های JAK2 که منجر به MPN ها می شود، JAK2 V617F است که به دلیل جهش در یک مکان خاص در ژن JAK2 نامگذاری شده است. معمولاً ابتدا درخواست می شود. اگر منفی باشد، ممکن است برای کمک به تشخیص، از آزمایش‌هایی برای جهش‌های دیگر در ژن JAK2 که با MPN‌ها نیز مرتبط هستند، مانند اگزون 12 JAK2 استفاده شود.

چه زمانی آزمایش جهش JAK2 درخواست می شود؟

آزمایش جهش JAK2 ممکن است همراه با سایر آزمایش‌ها زمانی که پزشک مشکوک به داشتن نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو (MPN) باشد، درخواست شود. آزمایش ممکن است زمانی انجام شود که نتایج آزمایش های معمول آزمایشگاهی، مانند شمارش کامل خون (CBC)، نتایج غیرعادی مرتبط با این MPN ها را نشان دهد.

گاهی اوقات افراد مبتلا به MPN ممکن است هیچ علامتی نداشته باشند یا علائم کمی نسبتاً خفیف داشته باشند که ممکن است سال‌ها قبل از شناسایی به عنوان MPN وجود داشته باشند. زمانی که فردی علائم زیر را داشته باشد، پزشک ممکن است به MPN مشکوک شود:

  • بزرگ شدن طحال (سپلنومگالی) یا کبد (هپاتومگالی)
  • لخته شدن خون در ورید یا شریان
  • حمله قلبی
  • سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا
  • خون ریزی
  • سردرد
  • سرگیجه
  • مشکلات بینایی
  • بی حسی
  • خارش
  • نقرس
  • سنگ کلیه
  • خستگی
  • تنگی نفس
  • کاهش وزن
  • تب

آزمایش اگزون 12 JAK2 و/یا آزمایشی برای سایر جهش‌های غیر JAK2 V617F ممکن است زمانی درخواست شود که آزمایش JAK2 V617F منفی باشد و پزشک همچنان مشکوک به پلی سیتمی ورا باشد.

نتیجه آزمایش جهش JAK2 چه چیزی را نشان می دهد؟

مثبت بودن آزمایش جهش JAK2، همراه با سایر علائم بالینی حمایت کننده، به این معنی است که احتمال دارد فرد مورد آزمایش MPN داشته باشد. ممکن است برای تعیین MPN و ارزیابی شدت آن، آزمایش‌های دیگری مانند بیوپسی مغز استخوان انجام شود.

بیش از 95 درصد از افراد مبتلا به پلی سیتمی ورا (PV) و 50 تا 60 درصد از افراد مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری (ET) یا میلوفیبروز اولیه (PMF) دارای جهش JAK2  هستند که اکثر آنها دارای جهش JAK2 V617F هستند. علاوه بر این، این جهش به ندرت در افراد مبتلا به لوسمی میلومونوسیتی مزمن (CMML)، لوسمی میلوئید حاد (AML)، سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) یافت می شود.

آزمایش منفی JAK2 V617F اما مثبت بودن جهش اگزون 12 JAK2 یا سایر جهش های  غیر از V617F همراه با علائم بالینی حمایت کننده به این معنی است که احتمال دارد فرد مبتلا به پلی سیتمی ورا باشد. حدود 3 تا 4 درصد از افراد مبتلا به PV دارای جهش اگزون 12 هستند.

نتایج منفی برای همه جهش‌های JAK2 لزوماً MPN را رد نمی‌کند – ممکن است فرد دارای MPN- JAK2 منفی باشد یا جهش JAK2 در طول آزمایش تشخیص داده نشده باشد. آزمایش‌های JAK2 بر روی مواد ژنتیکی موجود در گلبول‌های سفید خون به نام گرانولوسیت‌ها (از خون یا مغز استخوان) و پیش‌سازهای گلبول قرمز (از مغز استخوان) انجام می‌شود.

همه گرانولوسیت ها و پیش سازهای گلبول قرمز دارای جهش های JAK2 نیستند. نسبت سلول های آسیب دیده از فردی به فرد دیگر متفاوت است و ممکن است در طول زمان تغییر کند. اگر فقط تعداد کمی از سلول‌های دارای جهش در نمونه خون آزمایش شده باشند، ممکن است جهش تشخیص داده نشود.

در سال 2016، سازمان بهداشت جهانی (WHO) معیارهای تشخیصی خود را برای PV و ET تجدید نظر کرد. وجود جهش  JAK2 V617F یا JAK2 اگزون 12    یکی از سه معیار اصلی لیست شده برای تشخیص PV است. با این حال، اجماع هنوز برای معیارهای تشخیصی بهینه برای PV به دست نیامده است.

آیا چیز دیگری هست که باید بدانم؟

یافته‌های یک جهش JAK2 مرتبط با رشد کنترل‌نشده سلول‌های خونی در MPN نیز یک رویکرد درمانی احتمالی را برای برخی MPN‌ها پیشنهاد می‌کند. به عنوان مثال، یک مهارکننده JAK2 برای درمان میلوفیبروز متوسط ​​و پرخطر تایید شده است.

آزمایشگاه ها، آزمایش جهش JAK2 را هم به صورت کیفی(تشخیص اینکه این جهش وجود دارد یا خیر) و هم به صورت کمی(تعیین مقدار جهش) ارائه می کنند. برخی از پزشکان ممکن است یک آزمایش کمی را برای پایش تغییر تعداد سلول‌های دارای جهش JAK2 V617F در طول زمان درخواست دهند. با این حال، آزمایش کمی معمولاً به عنوان یک روش استاندارد انجام نمی شود و کاربرد بالینی آن هنوز به طور قوی ثابت نشده است.

آیا دلیلی برای تکرار آزمایش جهش JAK2 وجود دارد؟

اگر جواب منفی باشد و پزشک همچنان به تشخیص MPN مشکوک باشد، ممکن است این آزمایش را تکرار کند. یکی از دلایلی که ممکن است آزمایش  منفی باشد این است که نسبت سلول های که دارای جهش JAK2 V617F هستند ممکن است کم باشد. در حال حاضر، این تست استاندارد ملی نیست، بنابراین حساسیت تست ممکن است تا حدودی از آزمایشگاهی به آزمایشگاه دیگر متفاوت باشد. آزمایش دومی که در زمان دیگری انجام شود و/یا به آزمایشگاه دیگری ارسال شود، ممکن است جهش JAK2 V617F را در صورت وجود تشخیص دهد.

همچنین، برخی از پزشکان ممکن است آزمایش کمی را به صورت دوره ای برای مانیتور تغییر تعداد سلول های دارای جهش JAK2 V617F در طول زمان درخواست دهند. اگر تحقیقات مداوم نشان دهد که ژن JAK2 یک هدف مناسب برای درمان‌های MPN است، نتایج آزمایش‌های کمی مکرر ممکن است در پایش اثربخشی درمان مفید باشد.

آیا جهش های ژنتیکی دیگری در ارتباط با MPN ها وجود دارد؟

بله، جهش‌های ژنی کالرتیکولین (CALR) (اگزون 9) در 20 تا 25 درصد از بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری (ET) و 25 تا 30 درصد از بیماران بزرگسال مبتلا به میلوفیبروز اولیه (PMF) یافت می‌شود. علاوه بر این، جهش در ژن لوسمی میلوپرولیفراتیو (MPL) در 2 تا 5 درصد از بیماران بالغ ET و 3 تا 5 درصد از بیماران PMF بالغ دیده می شود، اما در پلی سیتمی ورا (PV) مشاهده نمی شود.

PV، ET و PMF همگی در کودکان و نوجوانان نادر هستند. آزمایش ژنتیک همچنین گاهی اوقات برای بررسی وجود یا عدم وجود کروموزوم فیلادلفیا (Ph’) یا انتقال BCR-ABL1 در فردی که مشکوک به لوسمی میلوئیدی مزمن است، استفاده می‌شود.

آیا جهش ژن JAK2 ارثی است یا اکتسابی؟

جهش ژن JAK2 معمولاً اکتسابی است تا ارثی. این بدان معناست که به‌جای انتقال از والدین به فرزند از طریق جهش‌های ژرمینال، در نتیجه تغییرات ژنتیکی که در سلول‌های فرد در طول زندگی رخ می‌دهد، به‌صورت جسمانی ایجاد می‌شود.

در زمینه نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPNs)، از جمله اختلالاتی مانند پلی سیتمی ورا، ترومبوسیتمی ضروری و میلوفیبروز اولیه، جهش JAK2 اغلب در سلول های بنیادی خونساز به دست می آید. این جهش ها ناشی از تغییرات جسمی در DNA این سلول ها است که منجر به اختلال در مسیرهای سیگنالینگ و تکثیر غیر طبیعی سلول های خونی می شود.

در حالی که جهش JAK2 به معنای سنتی ارثی نیست، ممکن است موارد نادری وجود داشته باشد که در چندین عضو خانواده به دلیل عوامل محیطی یا ژنتیکی مشترک رخ دهد. با این حال، اکثریت قریب به اتفاق جهش های JAK2 در طول زندگی فرد به دست می آید و به نسل های آینده منتقل نمی شود.

آیا جمعیت خاصی مستعد ابتلا به جهش JAK2 هستند؟

شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد برخی از جمعیت‌ها ممکن است شیوع بیشتری از جهش‌های JAK2 داشته باشند، به‌ویژه افراد با اصل و نسب اروپایی. مطالعات نشان داده اند که جهش JAK2 V617F، شایع ترین جهش مرتبط با MPN ها، در افراد اروپایی تبار در مقایسه با سایر گروه های قومی بیشتر شایع است.

علاوه بر این، برخی از مطالعات تفاوت‌هایی را در شیوع جهش‌های JAK2 در میان جمعیت‌های نژادی و قومی مختلف گزارش کرده‌اند. به عنوان مثال، جهش JAK2 V617F در افراد آفریقایی تبار در مقایسه با اجداد اروپایی کمتر رایج است. با این حال، این تفاوت ها ممکن است تحت تأثیر عوامل مختلفی از جمله زمینه ژنتیکی، قرار گرفتن در معرض محیطی و معیارهای تشخیصی قرار گیرند.

توجه به این نکته مهم است که در حالی که برخی از جمعیت ها ممکن است شیوع بیشتری از جهش های JAK2 داشته باشند، این جهش ها می توانند در افراد با پیشینه های قومی مختلف رخ دهند.

سن و جنسیت چگونه بر شیوع جهش JAK2 تأثیر می گذارد؟

شیوع جهش های JAK2 با افزایش سن، به ویژه در افراد بالای 50 سال افزایش می یابد. مطالعات نشان داده اند که بروز جهش های JAK2، به ویژه جهش JAK2 V617F، با افزایش سن به طور پیوسته افزایش می یابد. تصور می‌شود که این افزایش وابسته به سن در جهش‌های JAK2 با تجمع جهش‌های جسمی در سلول‌های بنیادی خونساز در طول زمان مرتبط باشد.

با توجه به جنسیت، در حالی که جهش‌های JAK2 می‌توانند هم در مردان و هم در زنان رخ دهند، برخی از مطالعات شیوع کمی بیشتر جهش‌های JAK2 را در مردان نسبت به زنان نشان داده‌اند. با این حال، دلایل این تفاوت جنسیتی کاملاً مشخص نیست و ممکن است تحت تأثیر عوامل مختلفی از جمله تفاوت های هورمونی و قرار گرفتن در معرض محیطی قرار گیرد.

به طور کلی، سن و جنسیت می‌تواند بر شیوع جهش‌های JAK2 تأثیر بگذارد، به طوری که افراد مسن‌تر و مردان بیشتر احتمال دارد این جهش‌ها را داشته باشند. با این حال، جهش JAK2 می تواند در افراد در هر سن و جنس رخ دهد.

گونه های مختلف جهش JAK2 چگونه بر فنوتیپ های بیماری تأثیر می گذارند؟

انواع مختلفی از جهش های JAK2 مرتبط با نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPNs) وجود دارد که جهش JAK2 V617F شایع ترین آنهاست. این جهش منجر به جایگزینی والین به جای فنیل آلانین در موقعیت 617 در پروتئین JAK2 می شود که منجر به فعال شدن سازنده مسیر سیگنالینگ JAK-STAT می شود.

انواع مختلف جهش های JAK2 ممکن است اثرات متفاوتی بر فنوتیپ های بیماری و پیامدهای بالینی داشته باشند. مثلا:

  • جهش JAK2 V617F اغلب با پلی سیتمی ورا (PV)، ترومبوسیتمی ضروری (ET) و میلوفیبروز اولیه (PMF) همراه است. بیماران مبتلا به PV که دارای جهش JAK2 V617F هستند اغلب اریتروسیتوز (بالا رفتن تعداد گلبول های قرمز خون) را نشان می دهند، در حالی که بیماران مبتلا به ET ممکن است ترومبوسیتوز داشته باشند (تعداد پلاکتی بالا). بیماران PMF با جهش JAK2 ممکن است فیبروز مغز استخوان و خون سازی خارج مدولاری را تجربه کنند.
  • سایر جهش های JAK2، مانند جهش اگزون 12، عمدتاً با PV مرتبط هستند و ممکن است منجر به یک فنوتیپ بالینی متمایز شود که با اریتروسیتوز بدون جهش JAK2 V617F مشخص می شود.

جهش های CALR (calreticulin) و جهش MPL (آنکوژن ویروس لوسمی میلوپرولیفراتیو) نیز با MPN ها مرتبط هستند و می توانند بر فنوتیپ و پیش آگهی بیماری تأثیر بگذارند. جهش های CALR معمولا در بیماران مبتلا به ET و PMF یافت می شود، در حالی که جهش های MPL در بیماران مبتلا به ET بیشتر مشاهده می شود.

در سایت MedlinePlus در مورد جهش ژن JAK2 بیشتر بخوانید:

ژن JAK2 دستورالعمل هایی را برای ساخت پروتئینی ارائه می دهد که باعث رشد و تقسیم (تکثیر) سلول ها می شود. این پروتئین بخشی از یک مسیر سیگنالینگ به نام مسیر JAK/STAT است که سیگنال های شیمیایی را از خارج از سلول به هسته سلول منتقل می کند. پروتئین JAK2 به ویژه برای کنترل تولید سلول های خونی از سلول های بنیادی خون ساز مهم است. این سلول های بنیادی در داخل مغز استخوان قرار دارند و پتانسیل تبدیل شدن به گلبول های قرمز، گلبول های سفید و پلاکت ها را دارند.

مطالب مرتبط در متااورگانون:

آزمایش بیوپسی و آسپیراسیون مغز استخوان | Bone marrow biopsy and aspiration

آزمایش بیوپسی و آسپیراسیون مغز استخوان | Bone marrow biopsy and aspiration

آزمایش اریتروپویتین | EPO

آزمایش اریتروپویتین | EPO

آزمایش شمارش کامل خون (CBC) | Complete Blood Count | Hemogram | هموگرام

آزمایش شمارش کامل خون (CBC) | Complete Blood Count | Hemogram | هموگرام

آزمایش اسمیر خون محیطی | peripheral blood smear

آزمایش اسمیر خون محیطی | peripheral blood smear

آزمایش (BCR-ABL1) | انکوژن bcr-abl  | کروموزوم فیلادلفیا | BCR-ABL1 Fusion

آزمایش (BCR-ABL1) | انکوژن bcr-abl | کروموزوم فیلادلفیا | BCR-ABL1 Fusion

آزمایش جهش کالرتیکولین (CALR) | جهش اگزون 9 ژن کالرتیکولین  | آنالیز جهش کالرتیکولین (نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو) | Calreticulin Mutation Analysis

آزمایش جهش کالرتیکولین (CALR) | جهش اگزون 9 ژن کالرتیکولین | آنالیز جهش کالرتیکولین (نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو) | Calreticulin Mutation Analysis

آزمایش کاریوتایپ | آنالیز کروموزوم | سایتوژنتیک | Karyotype | chromosome analysis

آزمایش کاریوتایپ | آنالیز کروموزوم | سایتوژنتیک | Karyotype | chromosome analysis

آزمایش های ژنتیکی برای درمان هدفمند سرطان

آزمایش های ژنتیکی برای درمان هدفمند سرطان

در جای دیگر وب:

مورد تایید و بازبینی شده توسط:

دکتر فرزاد باباخانی

این مقاله را به دوستان خود معرفی کنید

منابع مقاله

 

Nagalla, S. and Besa, E. (2016 December 2 Updated). Polycythemia Vera Workup. Medscape Drugs and Diseases. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/205114-workup#c5. Accessed on 1/22/17.

Lal, A. (2016 November 10 Updated). Essential Thrombocytosis Workup. Medscape Drugs and Diseases. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/206697-workup#showall. Accessed on 1/22/17.

(© 1995–2017). JAK2 V617F Mutation Detection, Blood. Mayo Clinic Mayo Medical Laboratories. Available online at http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/88715. Accessed on 1/22/17.

(© 1995–2017). JAK2 Exon 12 and Other Non-V617F Mutation Detection, Blood. Mayo Clinic Mayo Medical Laboratories. Available online at http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/89189. Accessed on 1/22/17.

(2014 September Reviewed). Jak2 gene. Genetics Home Reference. Available online at https://ghr.nlm.nih.gov/gene/JAK2. Accessed on 1/22/17.

Kelley, T. and Salama, M. (2016 October Updated). Myeloproliferative Neoplasms – MPN. ARUP Consult. Available online at https://arupconsult.com/content/myeloproliferative-neoplasms. Accessed on 1/22/17.

Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127:2391-2405. Available online at http://www.bloodjournal.org/content/127/20/2391?sso-checked=true. Accessed February 2017.

Hofmann I. Myeloproliferative neoplasms in children. J Hematopathol. 2015;8:143-157.

Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129:667-679.

Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129:680-692.

DeLario MR, Sheehan AM, Ataya R, et al. Clinical, histopathologic, and genetic features of pediatric primary myelofibrosis—an entity different from adults. Am J Hematol. 2012;87:461-464.

An W, Wan Y, Guo Y, et al. CALR mutation screening in pediatric primary myelofibrosis. Pediatr Blood Cancer. 2014;61:2256-2262.

(2007 May). Essential or Primary Thrombocythemia. The Leukemia and Lymphoma Society [On-line information]. PDF available for download at http://www.leukemia-lymphoma.org/attachments/National/br_1178803674.pdf. Accessed July 2009.

(2009 February). What Is Polycythemia Vera? National Heart, Lung, and Blood Institute [On-line information]. Available online at http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/poly/poly_whatis.html. Accessed July 2009.

Beals, J. (2009 March 16) JAK2 Haplotypes Influence Susceptibility to Myeloproliferative Neoplasms. Medscape Medical News [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/589655. Accessed July 2009.

McMahon, C. et. al. (2007 May 25). JAK2 V617F Mutation in Patients With Catastrophic Intra-abdominal Thromboses. Medscape from American Journal of Clinical Pathology [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/556664. Accessed July 2009.

Tan, A. et. al. (2007 July 23). A Simple, Rapid, and Sensitive Method for the Detection of the JAK2 V617F Mutation. Medscape from American Journal of Clinical Pathology [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/558906. Accessed July 2009.

Vannucchi, A. et. al. (2009 March 23). Treatment Options for Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Medscape from Expert Review of Hematology [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/589735. Accessed July 2009.

(2007 March). JAK2 c.1849G>T (V617F) Mutation Quantification by Real-Time PCR. ARUP Technical Bulletin [On-line information]. PDF available for download through http://www.aruplab.com. Accessed July 2009.

(2007 March). JAK2 (V617F) Mutation by PCR. ARUP Technical Bulletin [On-line information]. PDF available for download through http://www.aruplab.com. Accessed July 2009.

Check, W. (2008 September). Class action for myeloproliferative disorders. CAP Today [On-line information]. Available online through http://www.cap.org. Accessed July 2009.

(13 Feb. 2012). Tefferi, Ayalew. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. American Journal of Hematology Continuing Education Series. Available online through http://onlinelibrary.wiley.com. Accessed June 2013.

(April 2013). Classic BCR-ABL1-negative Myeloproliferative Neoplasms. Arup Laboratories. PDF available for dowload at http://www.aruplab.com/guides/ug/tests/iconpdf_383.pdf. Accessed June 2013.

(Dec. 8, 2012). Kiladjian, Jean-Jacques. The spectrum of JAK2-Positive myeloproliferative neoplasms. American Society of Hematology Education Book. Available online at http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2012/1/561.full. Accessed June 2013.

(Updated May 2013). Myeloproliferative Neoplasms. Arup Consult. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/MyeloproliferativeNeoplasms.html. Accessed June 2013.

(Reviewed Dec. 2011). JAK2. National Library of Medicine. Genetics Home Reference. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/gene/JAK2. Accessed June 2013.

(Reviewed Dec. 2011). Essential thrombocythemia. National Library of Medicine. Genetics Home Reference. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/essential-thrombocythemia. Accessed June 2013.

Vainchenker, William, et al. (June 7, 2011). New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. American Society of Hematology. PDF available for download at http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/7/1723.full.pdf. Accessed June 2013.

(Updated March 2013). Janus Kinase 2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Available online at http://omim.org/entry/147796. Accessed June 2013.

(2012 Sept.) Essential Thrombocythemia. Mayo Clinic. Available online at http://www.mayoclinic.com/health/thrombocythemia/DS01087/DSECTION=symptoms. Accessed June 2013.

(2011 Dec.) Myelofibrosis. Mayo Clinic. Available online at http://www.mayoclinic.com/health/myelofibrosis/DS00886/DSECTION=symptoms. Accessed June 2013.

این مقاله برای شما مفید بود؟

ثبت دیدگاه

Go to Top