افزایش هموگلوبین F و تشخیص بدخیمی های هماتولوژیک کودکان

هموگلوبین F که به نام هموگلوبین جنینی نیز شناخته می شود، نوعی هموگلوبین است که در دوران بارداری توسط جنین تولید می شود. از دو زیر واحد آلفا و دو زیر واحد گاما تشکیل شده است، در حالی که هموگلوبین بزرگسالان (هموگلوبین A) از دو زیر واحد آلفا و دو زیر واحد بتا تشکیل شده است.

هموگلوبین F نسبت به هموگلوبین بزرگسالان تمایل بیشتری به اکسیژن دارد، که به آن اجازه می‌دهد تا اکسیژن را با کارایی بیشتری از جفت مادر استخراج کند. پس از تولد، تولید هموگلوبین F کاهش می یابد و تولید هموگلوبین بزرگسالان افزایش می یابد. برخی از شرایط پزشکی، مانند کم خونی سلول داسی شکل، شامل جهش در ژن هایی است که هموگلوبین بالغ را کد می کند. در برخی موارد، درمان با دارو یا ژن درمانی می تواند تولید هموگلوبین جنینی را افزایش دهد که می تواند به کاهش علائم بیماری کمک کند.

تمایل هموگلوبین F به اکسیژن

آیا افزایش مقدار هموگلوبین F می تواند به عنوان یک فاکتور پروگنوستیک در برخی بدخیمی های هماتولوژیک کودکان قلمداد شود؟

⬛️ مقادیر افزایش یافته هموگلوبین جنینی [HbF] در طیف وسیعی از بدخیمی های هماتولوژیک مشاهده شده است. مقدار سنتز HbF در بدخیمی های هماتولوژیک می تواند با شدت بدخیمی ها مرتبط باشد. هدف مطالعه ی اخیر تعیین مقدارکمّی HbF در بدخیمی های هماتولوژیک دوران کودکی و همچنین اثبات اهمیت پروگنوستیک آن به وسیله مقایسه ی نتایج با فاکتورهای پروگنوستیک استاندارد و تأیید شده ی پیشین می باشد.

کیس های مورد بررسی در این مطالعه شامل بدخیمی های تازه تشخیص داده شده در گروه سنی اطفال بوده اند. مقادیر هموگلوبین F در هر کیسی در این گروه با گروه کنترل اطفال سالم در همان گروه سنی مورد مقایسه قرار گرفته اند. در تمامی کیس ها هموگلوبین F با HPLC و متد اصلاح شده ی Betke,s اندازه گیری شده است.

انواع زنجیره هموگلوبین

⬛️ برخلاف اکثر تومور مارکرها یا با نگارش فارسی مارکرهای توموری، HbF یک محصول تولیدی که مستقیما از سلولهای تومورال ترشح شود نمی باشد. تولید و تجمع هموگلوبین F در سلولهای خونی توسط کانسرها و بدخیمی ها القأ می شود. به طوری که غلظت برخی از فاکتورهای رشد القاکننده ی هموگلوبین F در سرم بیماران کانسری افزایش نشان می دهد که توجیه کننده افزایش هموگلوبین F در سرم بیماران می باشد.

در بعضی اشکال لوسمی ها ممکن است بازگشت به یک الگوی جنینی کاملِ اریتروپوئز (خون سازی) رخ دهد که به موازات ظهور سلول های واجد هموگلوبین F، تغییرات ساختاری و ناپدید شدن HbA2 و ایزوآنزیم های کربنیک آنهیدراز (Carbonic anhydrase) طی دوره بیماری می باشد که طی یک پروسه ی نوسازی سریع پس از یک دوره آپلازی مغزاستخوان پیش می آید. در همه کیس ها هموگلوبین F به طور هتروژن در سراسر RBC ها توزیع می گردد.

براساس طبقه بندی بین المللی کنسر کودکان چاپ سوم [ICCC1]، لوسمی های سلول پیش ساز (leukemia progenitor cell)، فراوان ترین بدخیمی هماتولوژیک کودکان هستند که ۶۰ درصد آنها را شامل می شوند. در حالیکه لنفوم هوجکین تنها ۱۱/۲ درصد بدخیمی های هماتولوژیک اطفال را تشکیل می دهد.

⬛️ پنجاه کیس تازه تشخیص داده شده از بدخیمی های هماتولوژیک شامل ۳۰ بیمار (۶۰ درصد) ALL، هشت بیمار (۱۶ درصد) AML به دنبال ALL، هفت بیمار هوجکین لنفوما (۱۴ درصد) و پنج بیمار (۱۰ درصد) نان هوجکین لنفوما بودند. افزایش مقادیر هموگلوبین F در ۴۳/۳ درصد کیس های ALL (۱۳/۳۰) و ۳۷/۵ درصد کیس های AML (۳/۸) مشاهده شد. افزایش معناداری در سطح هموگلوبین F کیس های لنفوم گزارش نشد. ارتباطی بین افزایش مقادیر HbF و فاکتورهای پروگنوستیک ضعیف در کیس های ALL مشاهده شد ولی در کیس های AML این ارتباط اثبات نشد.

⬛️ سطوح افزایش یافته هموگلوبین F در لوسمی های دوران کودکی در مقایسه با لنفوم های دوران کودکی به طور چشمگیری بالاتر است. سطح هموگلوبین F معمولا در دوره رمیژن (کاهش یا ناپدید شدن علائم و نشانه های سرطان) کاهش می یابد اما در برخی کیس ها ممکن است همچنان بالا بماند. بنابراین غلظت هموگلوبین F در لوسمی های دوران کودکی می تواند به عنوان یک فاکتور تشخیصی در نظر گرفته شود و چون ارزش دیاگنوستیک و پروگنوستیک این یافته ها هنوز مورد بحث و بررسی می باشد مطالعات گسترده تر در آینده با مقیاس بزرگ‌تر برای اثبات این ارتباطات مورد نیاز می باشد.

الکتروفورز هموگلوبین F

⬛️ مسئله فعال سازی مجدد سنتز هموگلوبین F هم از جنبه تنظیم ژنتیکی سنتز و هم از جنبه اختلال اریتروپوئزیس در بیماری های بدخیم موضوع جالبی است. مشخص نیست که چگونه تبدیل بدخیم گرانولوسیت یا سلول های پیش ساز لنفوئیدی می تواند ژن های هموگلوبین F را در سلول های اریتروئیدی فعال کند.

• یکی از فرضیه‌ها این است که سلول‌های لوسمیک مقداری ماده واسطه را دفع می‌کنند که یا تولید هموگلوبین F را افزایش می‌دهد یا سلول‌های اریتروئید تولیدکننده HbF را کمتر از سلول‌های تولیدکننده Hb بزرگسالان سرکوب می‌کند.
• فرضیه دیگر این است که پروتئین‌های رایج در زندگی جنینی اغلب در بیماران مبتلا به بدخیمی‌ها هنگامی که ژن‌های فعال در طول زندگی جنینی مانند AFP سرم در کارسینوم سلول‌های کبدی و آنتی‌ژن جنینی سرطانی در کارسینوم کولون دوباره فعال می‌شوند، دوباره ظاهر می‌شوند.

در سایت Up to Date در مورد هموگلوبین F بیشتر بخوانید:

هموگلوبین جنین (Hb F؛ آلفا 2 گاما 2) هموگلوبین اصلی در گلبول های قرمز جنین (RBCs) در دوران بارداری است و 60 تا 80 درصد کل هموگلوبین را در نوزادان ترم تشکیل می دهد. تقریباً در 6 تا 12 ماهگی، هموگلوبین F تقریباً به طور کامل با هموگلوبین بزرگسالان جایگزین می شود.

Reference:

The Significance of Prognostic of HbF in Childhood Hematological Malignancies.
Indian J Hematol Blood Transfus.2015.Mar;31(1):116-120. doi: 10.1007/s122288-014-0383-3.

ترجمه و نگارش:
دکتر علیرضا لطفی کیان
دکترای علوم آزمایشگاهی بالینی
از دانشگاه علوم پزشکی ایران