الگوریتم تشخیصی ژن CYP2D6 | سیتوکروم P450

دکتر فرزاد باباخانی

آخرین بروزرسانی

22 آبان 1402

دکتر فرزاد باباخانی

آخرین بروزرسانی

22 آبان 1402

الگوریتم تشخیصی ژن CYP2D6 | سیتوکروم P450

آنچه در ادامه می‌خوانید

الگوریتم تشخیصی ژن CYP2D6:

الگوریتم تشخیصی ژن CYP2D6:

ژن CYP2D6 عضوی از ابرخانواده آنزیم های سیتوکروم P450 را کد می کند. پروتئین‌های سیتوکروم P450 مونواکسیژنازهایی هستند که بسیاری از واکنش‌های دخیل در متابولیسم دارو و سنتز کلسترول، استروئیدها و سایر چربی‌ها را کاتالیز می‌کنند. این پروتئین در شبکه آندوپلاسمی لوکالیزه و جمع می شود و به عنوان متابولیزه کننده 25 درصد از داروهای رایج شناخته شده است.

سوبستراهای آن شامل داروهای ضد افسردگی، ضد روان پریشی، مسکن ها و ضدسرفه ها، داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک، ضد آریتمی و ضد استفراغ است. این ژن در جمعیت انسانی بسیار پلی مورفیسم و چندشکل است، تاکنون بیش از 70 نوع آللی آن شرح داده شده است. از این تعداد، بیش از 15 مورد آنزیم غیرفعال یا بدون آنزیم را رمزگذاری می کنند. آلل های خاص منجر به فنوتیپ متابولیزه کنندگی ضعیف می شوند که با کاهش توانایی متابولیزه کردن سوبستراهای آنزیم مشخص می شود.

پلی مورفیسم ژن CYP2D6

برخی از افراد با فنوتیپ متابولیسم ضعیف فاقد پروتئین عملکردی هستند زیرا حامل 2 آلل فاقد عملکرد هستند در حالی که در افراد دیگر این ژن وجود ندارد. این ژن می تواند از نظر تعداد کپی متفاوت باشد و افراد با فنوتیپ متابولیزور فوق سریع می توانند 3 نسخه یا بیشتر از ژن فعال داشته باشند. به طور متناوب انواع رونوشت متصل شده که ایزوفرم های مختلف را کد می کنند برای این ژن یافت شده است.

جایگاه ژنی CYP2D6

بسیاری از داروها، به ویژه ترکیبات چربی دوست مانند روانگردان ها باید قبل از دفع در ادرار متابولیزه شوند. متابولیسم اکسیداتیو فاز I که توسط آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) کاتالیز می شود، نقش عمده ای در این زمینه ایفا می کند. ژن کد کننده آنزیم CYP2D6 روی کروموزوم 22 قرار دارد.

برخی از داروهایی که متابولیسم آنها توسط CYP2D6 کاتالیز می شود.

در دهه 1960 نشان داده شد که تغییر 30 تا 40 برابری در غلظت پلاسمایی نورتریپتیلین ضد افسردگی سه حلقه ای در بیمارانی که با همان دوز درمان شده اند به دلیل تغییر شدید در سرعت متابولیسم دارو است. مطالعات دوقلو بیشتر نشان داد که سرعت متابولیسم دارای یک جزء ژنتیکی قوی است و در سال 1980 نشان داده شد که 10-هیدروکسیلاسیون نورتریپتیلین توسط دبریزوکین/اسپارتئین هیدروکسیلاز چندشکل (CYP2D6) کاتالیز می شود.

مهارکننده های CYP2D6

CYP2D6 عمدتاً در کبد بیان می شود، و اگرچه این آنزیم تقریباً 3٪ از محتوای CYP کبدی را نشان می دهد، حدود 20٪ از داروها را متابولیزه می کند. تنوع زیادی در محتوای CYP2D6 کبد وجود دارد که در برخی افراد پروتئین وجود ندارد. در میان آنزیم‌های CYP، CYP2D6 به دلیل ناتوانی نسبی خود در القای قرار گرفتن در معرض اگزوبیوتیک ها متمایز است. مهار بالینی قابل توجه CYP2D6 که منجر به کاهش متابولیسم داروهای سوبسترا می شود با درمان همزمان با کینیدین، سیناکلست و مهارکننده های بازجذب سروتونین رخ می دهد.

نحوه عملکرد CYP2D6

تا حد زیادی عامل اصلی تعیین کننده فعالیت و بیان CYP2D6 در کبد، عوامل ژنتیکی است. در واقع، فارماکوژنتیک CYP2D6 دارای تاریخچه طولانی است که از دهه 1960 با توصیف کنترل ژنتیکی سطوح پلاسمایی نورتریپتیلین و کشف کمبودهای ارثی در متابولیسم دبریزوکین و اسپارتئین و نهایتاً مکانیسم های مولکولی بروز می‌کند.

بیش از 100 آلل مستند CYP2D6 وجود دارد که تعدادی از انواع آن در قومیت های مختلف رایج تر است. CYP2D6∗6 (عملکرد صفر، انحراف اتصال) در یک نفر از هر چهار قفقازی رخ می دهد و علت اصلی متابولیسم ضعیف CYP2D6 است. در آسیایی‌ها، CYP2D6∗10 (کاهش فعالیت، چندشکلی غیرمترادف) و CYP2D6∗41 (کاهش بیان، SNP درونی که باعث اتصال نابجا می‌شود) به ترتیب در 50% و 10% از این جمعیت یافت می‌شوند. علاوه بر این، CYP2D6∗17 (کاهش فعالیت، چندشکلی غیر مترادف) در 30٪ از آفریقایی ها وجود دارد. حذف ژن CYP2D6 (CYP2D6∗5) در 5 درصد از کل جمعیت ها وجود دارد.

آلل CYP2D6 در قومیت های مختلف

تکثیر ژن CYP2D6 (تا 13 نسخه) برای آلل های عملکردی و غیرعملکردی با فنوتیپ متابولیزه کننده فوق سریع به ویژه در آفریقایی ها توصیف شده است. چنین روابط پیچیده ژنوتیپ-فنوتیپ CYP2D6 در میان جمعیت‌های مختلف، یک رویکرد پزشکی شخصی‌سازی شده را برای تنظیم دارو درمانی داروهای بستر CYP2D6 به جای یک رویکرد چالش‌برانگیز ارائه کرده است.

الگوریتم تشخیصی ژن CYP2D6

گزارش شده است که دوز دارو، پاسخ، و خطر سمیت بتا بلوکرها و داروهای ضد افسردگی به شدت به فارماکوژنتیک CYP2D6 وابسته است. علاوه بر این، فعال‌سازی زیستی کدئین به مورفین به CYP2D6 نیاز دارد که منجر به گزارش‌هایی درباره تأثیر ژنتیکی ایمنی دارو می‌شود.

در سایت frontiers در مورد این تست بیشتر بخوانید:

تفاوت های ژنتیکی در متابولیسم سیتوکروم P450 (CYP) برای چندین دهه شناخته شده است. از نظر بالینی مهم ترین آنزیم چند شکلی CYP2D6 است که نقش کلیدی در متابولیسم بسیاری از داروهای ضد افسردگی و ضد روان پریشی، همراه با طیف وسیعی از داروهای غیر روانپزشکی ایفا می کند. فردی کردن دوز بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 برای بهبود اثر و ایمنی درمان دارویی برای مدت طولانی یک جاه طلبی بوده است. استفاده بالینی از ژنوتیپ CYP2D6 به طور پیوسته در حال افزایش است. با این حال، برای موفقیت ژنوتیپ پیشگیرانه در پیش بینی نیازهای دوز فردی، دقت بالایی از ترجمه ژنوتیپ به فنوتیپ مورد نیاز است.

مورد تایید و بازبینی شده توسط:

دکتر علیرضا لطفی کیان

منابع مقاله

جهت مشاهده منابع ضربه بزنید

1. Hammer W, Sjöqvist F. Plasma levels of monomethylated tricyclic antidepressants during treatment with imipramine-like compounds. Life Sci. 1967;6:1895–1903.

2. Alexanderson B, Evans DAP, Sjöqvist F. Steady-state plasma levels of nortriptyline in twins: influence of genetic factors and drug therapy. Br Med J. 1969;4:764–768.

3. Bertilsson L, Eichelbaum M, Mellström B, Säwe J, Schulz HU, Sjöqvist F. Nortriptyline and antipyrine clearance in relation to debrisoquine hydroxylation in man. Life Sci. 1980;27:1673–1677.

4. Bertilsson L, Kalow W. Interethnic differences is drug disposition and effects. In: Pacifici GM, Pelkonen O, editors. Interindividual Variability in Drug Metabolism in Humans. London: Taylor & Francis; 2001. pp. 15–74.

5. Ingelman-Sundberg M, Oscarsson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci. 1999;20:324–349.

6. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: Translating functional genomics into rational therapeutics. Science. 1999;286:487–491. DOI: 10.1126/science.286.5439.487.

7. Wolf CR, Smith G, Smith RL. Clinical Review. Pharmacogenetics. Br Med J. 2000;320:987–990.

8. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet. 2000;356:1667–1671.

9. Mahgoub A, Idle JR, Dring DG, Lancaster R, Smith RL. Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in man. Lancet. 1977;2:584–586.

10. Tucker GT, Silas JH, Iyun AO, Lennard MS, Smith AJ. Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in man. Lancet. 1977;2:718.

11. Eichelbaum M, Spannbrucker N, Steinke B, Dengler HJ. Defective N-oxidation of sparteine in man: a new pharmacogenetic defect. Eur J Clin Pharmacol. 1979;16:183–187.

12. Eichelbaum M, Bertilsson L, Säwe J, Zekorn C. Polymorphic oxidation of sparteine and debrisoquine. Related pharmacogenetic entities. Clin Pharmacol Ther. 1982;31:184–186.

13. Alván G, Bechtel P, Iselius L, Gundert-Remy U. Hydroxylation polymorphisms of debrisoquine and mephenytoin in European populations. Eur J Clin Pharmacol. 1990;39:533–537.

14. Eichelbaum M, Gross AS. The genetic polymorphism of debrisoquine/sparteine metabolism – clinical aspects. In: Kalow W, editor. Pharmacogenetics of Drug Metabolism. New York: Pergamon Press Inc; 1992. pp. 625–648.

15. Bertilsson L, Lou YQ, Du YL, et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylations of debrisoquine and S-mephenytoin. Clin Pharmacol Ther. 1992;51:388–397.

16. Nakamura K, Goto F, Ray WA, et al. Interethnic differences in genetic polymorphism of debrisoquin and mephenytoin hydroxylation between Japanese and Caucasian populations. Clin Pharmacol. 1985;38:402–408.

17. Sohn D-R, Shin S-G, Park C-W, Kusaka M, Chiba K, Ishizaki T. Metoprolol oxidation polymorphism in a Korean population. comparison with native Japanese and Chinese populations. Br J Clin Pharmacol. 1991;32:504–507.

18. Eichelbaum M, Baur MP, Dengler HJ, et al. Chromosomal assignment of human cytochrome P450 (debrisoquine/sparteine type) to chromosome 22. Br J Clin Pharmacol. 1987;23:455–458.

19. Skoda RC, Gonzalez FJ, Demierre A, Meyer UA. Two mutant alleles of the human cytochrome P450 db1 gene (P450, II, D1) associated with genetically deficient metabolism of debrisoquine and other drugs. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85:5240–5243.

20. Gaedigk A, Blum M, Gaedigk R, Eichelbaum M, Meyer UA. Deletion of the entire cytochrome P450 CYP2D6 gene as a cause of impaired drug metabolism in poor metabolizers of the debrisoquine/sparteinepolymorphism. Am J Human Genet. 1991;48:943–950.

21. Heim HM, Meyer UA. Genotyping of poor metabolisers of debrisoquine by allele-specific PCR amplification. Lancet. 1990;336:529–532.

22. Heim HM, Meyer UA. Evolution of a highly polymorphic human cytochrome P450 gene cluster: CYP2D6. Genomics. 1992;14:49–58.

23. Dahl M-L, Johanssen I, Porsmyr Psalmertz M, Ingelman-Sundberg M, Sjoqvist F. Analysis ofthe CYP2D6 gene in relation to debrisoquin and desipramine hydroxylation in a Swedish population. Clin Pharmacol Ther. 1992;51:12–17.

24. Wang SL, Huang JD, Lai MD, Liu B-H, Lai M-L. Molecular basis of genetic variation in debrisoquine hydroxylation in Chinese subjects: Polymorhism in RFLP and DNA sequence of CYP2D6. Clin Pharmacol Ther. 1993;53:410–418.

25. Johansson I, Oscarsson M, Yue Q-Y, Bertilsson L, Sjöqvist F, Ingelman-Sundberg M. Genetic analysis of the Chinese CYP2D locus. Characterization of variant CYP2D6 genes present in subjects with diminished capacity for debrisoquine hydroxylation. Mol Pharmacol. 1994;46:452–459.

26. Roh H-K, Dahl M-L, Johansson I, Ingelman-Sundberg M, Cha Y-N, Bertilsson L. Debrisoquine and S-mephenytoin hydroxylation phenotypes and genotype in a Korean population. Pharmacogenetics. 1996;6:441–447.

27. Masimirembwa C, Persson I. Bertilsson l, Hasler J, Ingelman-Sundberg M. A novel mutant variant of the CYP2D6 gene (CYP2D6*17) common in a black African population: association with diminished debrisoquine hydroxylase activity. Br J Clin Pharmacol. 1996;42:713–719.

28. Wennerholm A, Johansson I, Massele AY, Jande M, Alm C, Aden Abdi Y, Dahl M-L, Ingelman-Sundberg M, Bertilsson L, Gustafsson LL. Decreased capacity for debrisoquine metabolism among black Tanzanians. Analyses of the CYP2D6 genotype and phenotype. Pharmacogenetics. 1999;9:707–714.

29. Griese E-U, Asante-Poku S, Ofori-Adjei D, Mikus G, Eichelbaum M. Analysis of the CYP2D6 gene mutations and their consequences for enzyme function in a West African population. Pharmacogenetics. 1999;9:715–723.

30. Aklillu E, Persson I, Bertilsson L, Johansson I, Rodriguez F, Ingelman-Sundberg M. Frequent distribution of ultrarapid metabolizers of debrisoquine in an Ethiopian population carrying duplicated and multiduplicated functional CYP2D6 alleles. J Pharmacol Exp Ther. 1996;278:441–446.