لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) | Chronic lymphocytic leukemia

دکتر فرزاد باباخانی
آخرین بروزرسانی
18 اسفند 1402
آخرین بروزرسانی
18 اسفند 1402
لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) | Chronic lymphocytic leukemia

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) نوعی سرطان است که خون و مغز استخوان را تحت تاثیر قرار می دهد. مشخصه آن تولید بیش از حد لنفوسیت‌های غیرطبیعی، نوعی گلبول سفید است که در خون، مغز استخوان و بافت‌های لنفوئیدی تجمع می‌یابند. CLL معمولاً به کندی پیشرفت می کند و بسیاری از افراد ممکن است علائم را در مراحل اولیه تجربه نکنند.

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) یک اختلال مونوکلونال است که با تکثیر پیشرونده و تجمع لنفوسیت های بالغ و در عین حال ناکارآمد مشخص می شود. CLL شایع ترین نوع لوسمی است که در بزرگسالان در کشورهای غربی یافت می شود.

اسامی دیگر:

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) ممکن است با نام‌های زیر نیز شناخته شود:

  • Small lymphocytic lymphoma یا لنفوم لنفوسیتی کوچک (SLL): CLL و SLL به عنوان دو تظاهرات از یک روند بیماری در نظر گرفته می شوند، با CLL عمدتاً خون و مغز استخوان را درگیر می کند در حالی که SLL عمدتاً غدد لنفاوی را درگیر می کند.
  • B-cell chronic lymphocytic leukemia یا لوسمی لنفوسیتی مزمن سلول B: این نام بر نوع لنفوسیت های درگیر (سلول های B) و ماهیت مزمن بیماری تاکید دارد.
  • Chronic lymphoid leukemia یا لوسمی لنفوئیدی مزمن: یک اصطلاح جایگزین کمتر رایج برای CLL.

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) چیست؟

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) نوعی سرطان است که خون و مغز استخوان را تحت تاثیر قرار می دهد. مشخصه آن تولید بیش از حد لنفوسیت‌های غیرطبیعی، نوعی گلبول سفید است که به تدریج در خون، مغز استخوان و بافت‌های لنفوئیدی تجمع می‌یابد. CLL شایع ترین لوسمی در بزرگسالان است که به طور معمول افراد بالای 50 سال را مبتلا می کند. در حالی که CLL در بسیاری از موارد به کندی پیشرفت می کند، می تواند یک بیماری جدی و بالقوه تهدید کننده زندگی باشد که نیاز به نظارت دقیق و در برخی موارد درمان دارد.

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) اغلب در مراحل اولیه بدون علامت تظاهر می کند و تشخیص اغلب به طور اتفاقی در طول تست های معمول خون انجام می شود. با پیشرفت بیماری، بیماران ممکن است علائمی مانند خستگی، کاهش وزن ناخواسته، تورم غدد لنفاوی، عفونت های مکرر و کبودی یا خونریزی آسان را تجربه کنند. در مراحل پیشرفته، CLL می تواند منجر به عوارضی مانند کم خونی همولیتیک خودایمنی، ترومبوسیتوپنی و عفونت شود.

لوسمی لنفوسیتی مزمن CLL

انواع لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL):

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) را نیز می توان بر اساس نوع سلول B درگیر طبقه بندی کرد. این زیرگروه ها عبارتند از:

  • CLL معمولی (B-CLL): این شایع ترین نوع فرعی CLL است که اکثر موارد را تشکیل می دهد. در CLL معمولی، لنفوسیت های بدخیم نشانگرهای سطحی مشخصه سلول های B بالغ، مانند CD19، CD20، CD5 و CD23 را بیان می کنند. این سلول ها معمولاً اندازه کوچک و ظاهری بالغ دارند.
  • CLL غیر معمول (B-PLL): CLL آتیپیک که به عنوان لوسمی پرولنفوسیتی (PLL) نیز شناخته می شود، زیرمجموعه کوچکی از موارد CLL را نشان می دهد. در CLL غیر معمول، لنفوسیت‌های بدخیم ویژگی‌هایی از سلول‌های B نابالغ‌تر از جمله اندازه بزرگ‌تر، هسته‌های برجسته و افزایش سیتوپلاسم را نشان می‌دهند. CLL غیر معمول با یک دوره بیماری تهاجمی تر در مقایسه با CLL معمولی همراه است.
  • لنفوسیتوز سلول B مونوکلونال (MBL): لنفوسیتوز سلول B مونوکلونال یک وضعیت پیش ساز CLL است که با حضور جمعیت کوچکی از سلول های B مونوکلونال در خون محیطی مشخص می شود. بر اساس تعداد مطلق سلول های B مونوکلونال در گردش، MBL را می توان به عنوان MBL کم شمار (LC-MBL) یا MBL با شمارش بالا (HC-MBL) طبقه بندی کرد. در حالی که اکثر افراد مبتلا به MBL بدون علامت هستند و به CLL پیشرفت نمی کنند، یک زیر مجموعه ممکن است در نهایت در طول زمان به CLL مبتلا شود.
  • Richter’s Transformation: این نوع به ایجاد یک لنفوم تهاجمی، به طور معمول لنفوم سلول B منتشر بزرگ (DLBCL)، در بیماران مبتلا به CLL از قبل اشاره دارد. تغییر شکل ریشتر در اقلیت موارد CLL رخ می دهد و با پیش آگهی ضعیف همراه است. سلول های لنفوم تبدیل شده ممکن است ویژگی های سلول های B فعال شده را به جای سلول های CLL معمولی نشان دهند.

انواع لوسمی لنفوسیتی مزمن از نظر نوع سلول

علائم لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) چیست؟

  • اکثر بیماران در هنگام تشخیص بدون علامت هستند. مانند MBCL، این بیماری به دلیل آزمایش خون معمولی که نشان دهنده لنفوسیتوز یا بزرگ شدن غدد لنفاوی است، تشخیص داده می شود.
  • برخی از بیماران دچار خستگی، کاهش تحمل ورزش یا بی حالی هستند.
  • برخی موارد ممکن است با عفونت های مکرر، معمولاً دستگاه تنفسی فوقانی، تظاهر کنند.
  •  بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته ممکن است کاهش وزن، عفونت های مکرر، تعریق شبانه، تب و/یا کم خونی علامت دار داشته باشند.
  •  یک یافته غیرمعمول حساسیت به نیش حشرات (پشه) با واکنش های التهابی پوستی اغراق آمیز است.
  • غدد لنفاوی معمولاً ثابت یا حساس نیستند.
  • غدد لنفاوی ممکن است با عفونت افزایش یافته و پس از رفع به اندازه قبلی برگردند.
  • اسپلنومگالی خفیف تا متوسط معمولا دیده می شود و می تواند باعث ترومبوسیتوپنی خفیف شود.
  • درگیری خارج گرهی می تواند شامل موارد زیر باشد:
  1. هپاتومگالی
  2.  نفوذ سلول های CLL در پوست سر، زیر ملتحمه، پروستات، غدد جنسی یا حلق
  3. ارتشاح های ریوی که می توانند در تصویربرداری قفسه سینه شناسایی شوند.
  4. زخم گوارشی، خونریزی گوارشی یا سوء جذب
  5. انفیلتراسیون سلول‌های لوسمیک سیستم عصبی مرکزی که اگرچه غیرعادی است، اما ممکن است باعث سردرد، مننژیت، فلج عصب جمجمه‌ای، انسداد یا کما شود.

علائم لوسمی لنفوسیتی مزمن CLL

علت شناسی و پاتوژنز لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL):

فاکتورهای محیطی

  • پرتودرمانی یا شیمی درمانی به عنوان یک عامل خطر برای ایجاد لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) نشان داده نشده است.
  • قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی شغلی، مانند حلال ها، رنگ ها، یا آفت کش ها، به عنوان یک عامل خطر برای CLL ثابت نشده است، اگرچه به نظر می رسد در آرایشگران و کسانی که در مزرعه زندگی می کنند یا کار می کنند، شیوع بیشتری وجود دارد.

عوامل ارثی

  • بروز خانوادگی در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) در مقایسه با سایر لوسمی ها مشهودتر است.
  • موارد متعدد لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) در یک خانواده با فراوانی بیشتر یافت می شود.
  • تا 10 درصد از بیماران مبتلا به CLL یک خویشاوند درجه اول یا دوم مبتلا به CLL دارند.
  • بستگان درجه اول بیماران مبتلا به لنفوم لنفوپلاسمیتیک یا ماکروگلوبولینمی والدنشتروم بیش از سه برابر خطر ابتلا به CLL را افزایش می دهند.
  • عوامل ژنتیکی در افزایش بروز CLL نقش دارند.
  • پلی‌مورفیسم‌های چند ژنی دارای فراوانی افزایشی در CLL هستند، اما مطالعات عملکردی که پاتوژنز را اثبات می‌کنند، وجود ندارد. شایان ذکر است، برخی از این ژن ها اطلاعات پیش آگهی را منتقل می کنند.
  • این پلی‌مورفیسم‌ها شامل، ژن‌های کدکننده CD5 (واقع در کروموزوم 11q13)، CD38 (واقع در کروموزوم 4p15)، فاکتور نکروز تومور-α، و سایر ژن‌هایی هستند که با کروموزوم 13q21.33-q22.2 نقشه‌برداری می‌کنند.
  • سلول های CLL دارای مشخصات متیلاسیون مشخصی هستند که مربوط به مرحله تمایز در سلول های طبیعی است که در آن تبدیل نئوپلاستیک رخ داده است.
  • CLL یک بیماری سلول بنیادی نیست، اما سلول های بنیادی در برخی بیماران ممکن است برای ایجاد CLL آماده شوند.

بیولوژی بیماری

  • سلول های CLL معمولاً CD5، CD19، CD23 و سطوح پایین CD20 را بیان می کنند.
  • سلول های CLL دارای ایمونوگلوبولین های سطحی هستند که با آنتی ژن های خود واکنش نشان می دهند.
  •  سلول های CLL بیش از حد BCL-2 را بیان می کنند.
  • سلول های CLL آپوپتوز معیوب دارند.
  •  CLL با اختلال در سیستم ایمنی سلولی و هومورال مشخص می شود.
  • سلول های CLL برای بقا به فعال سازی سازنده مسیر گیرنده سلول B بستگی دارد. سیگنال‌های بقا از طریق کینازهای LYN، PI3K، SYK و BTK و مسیرهای پایین‌دست آن‌ها منتقل می‌شوند.

لنفوسیتوز سلول B مونوکلونال

  • لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) یک فاز اولیه به نام لنفوسیتوز سلول B مونوکلونال (MBCL) دارد. در بیشتر موارد، این در هنگام تشخیص آشکار نمی‌شود، زیرا معمولاً زمانی تشخیص داده می‌شود که شمارش کامل خون به دلایل دیگر انجام شود و با تجزیه و تحلیل سلول‌های جریان خون لنفوسیت‌ها کلونال بودن لنفوسیتوز مشخص شود.
  • بیماران لنفادنوپاتی ندارند. بزرگی طحال تدارد؛ شمارش خون طبیعی؛ و بدون تب، تعریق شبانه، یا کاهش وزن بی دلیل.
  • بروز MBCL در جمعیت عادی 3.5 درصد است که پس از 40 سالگی به طور چشمگیری افزایش می یابد.
  • تقریباً 15 درصد افراد سالم که دارای بستگان درجه یک با دو یا چند خانواده هستند.
  • اعضای مبتلا به CLL دارای سلول های B مونوکلونال خون از نوع ایمونوفنوتیپ سلولی CLLB هستند.
  •  ایمونوفنوتیپ سلول های B مونوکلونال ممکن است (1) در حدود 80 درصد موارد مشابه CLL باشد (CD5C،D23-مثبت، CD20-Dim). (2) CLL غیر معمول (CD5، CD23 مثبت، CD20 روشن)؛ یا (3) نوع غیر CLL (CD5، CD23 منفی).
  • MBCL زمانی تشخیص داده می شود که تعداد این سلول ها کمتر یا مساوی 5000 باشد. CLL با تعداد سلول های B مونوکلونال بیش از 5000 تشخیص داده می شود.
  • ارتشاح لنفوئیدی در مغز یا غدد لنفاوی نشان دهنده CLL صرف نظر از سطح لنفوسیتوز خون است.

چه تغییرات ژنتیکی در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) بوجود می آید؟

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) با چندین تغییر ژنتیکی مشخص می شود که به توسعه و پیشرفت بیماری کمک می کند. شایع ترین ناهنجاری های ژنتیکی مشاهده شده در CLL عبارتند از:

  • حذف ناحیه 13q14: این شایع ترین ناهنجاری ژنتیکی در CLL است که تقریباً در 50 تا 60 درصد موارد رخ می دهد. این شامل از دست دادن مواد ژنتیکی در بازوی بلند کروموزوم 13 است. این حذف اغلب منجر به از بین رفتن ژن های سرکوبگر تومور مانند DLEU2 و DLEU1 می شود که تصور می شود در تنظیم رشد سلول و آپوپتوز (مرگ برنامه ریزی شده سلول ) نقش دارند.
  • حذف ناحیه 11q22-23: این ناهنجاری ژنتیکی در حدود 15 تا 20 درصد موارد CLL رخ می دهد. معمولاً شامل از دست دادن ناحیه ای در بازوی بلند کروموزوم 11 است که حاوی ژن ATM (جهش یافته آتاکسی تلانژکتازی) است. ATM در تعمیر DNA و حفظ ثبات ژنومی نقش دارد. حذف یا جهش ژن ATM می تواند منجر به مکانیسم های معیوب ترمیم DNA شود که به توسعه CLL کمک می کند.
  • حذف ناحیه 17p13: این ناهنجاری ژنتیکی تقریباً در 7 تا 10 درصد موارد CLL رخ می دهد. این شامل از دست دادن ناحیه ای در بازوی کوتاه کروموزوم 17 است که حاوی ژن TP53 است. TP53 یک ژن سرکوبگر تومور است که نقش مهمی در تنظیم پیشرفت چرخه سلولی و آپوپتوز دارد. حذف یا جهش TP53 می تواند منجر به از دست دادن عملکرد سرکوب کننده تومور آن شود که منجر به رشد کنترل نشده سلولی و مقاومت در برابر آپوپتوز شود.
  • تریزومی 12: تریزومی 12 شامل وجود یک نسخه اضافی از کروموزوم 12 است و تقریباً در 10 تا 15 درصد موارد CLL رخ می دهد. ژن‌ها و مکانیسم‌های خاص زیربنای اهمیت تریزومی 12 در پاتوژنز CLL به طور کامل شناخته نشده‌اند، اما اعتقاد بر این است که در پیشرفت بیماری و پرخاشگری نقش دارد.
  • جهش در ژن های NOTCH1، SF3B1 و سایر ژن ها: علاوه بر ناهنجاری های کروموزومی، CLL اغلب دارای جهش در ژن های مختلف از جمله NOTCH1، SF3B1، MYD88 و غیره است. این جهش‌ها می‌توانند مسیرهای سیگنال‌دهی سلولی، پیرایش RNA و تنظیم پاسخ ایمنی را تحت تأثیر قرار دهند و به پاتوژنز CLL و پیشرفت بیماری کمک کنند.

تغییرات ژنتیکی در لوسمی لنفوسیتی مزمن CLL

این تغییرات ژنتیکی منحصر به فرد نیستند و موارد CLL اغلب ترکیبی از این ناهنجاری ها را نشان می دهند. درک چشم انداز ژنتیکی CLL برای طبقه بندی خطر، ارزیابی پیش آگهی و توسعه درمان های هدفمند متناسب با بیماران فردی ضروری است.

راه های تشخیص لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL):

ویژگی آزمایش شمارش کامل خون (CBC) در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL):

در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، شمارش کامل خون (CBC) معمولاً چندین ویژگی مشخصه را نشان می دهد:

  • لنفوسیتوز: CLL با افزایش تعداد لنفوسیت ها در خون محیطی مشخص می شود. لنفوسیتوز به عنوان تعداد مطلق لنفوسیت بیش از 5×10^9/L تعریف می شود. این لنفوسیت ها معمولاً سلول های کوچک و بالغ هستند.
  • لنفوسیتوز نسبی: علاوه بر لنفوسیتوز مطلق، CLL اغلب با یک لنفوسیتوز نسبی تظاهر می کند، به این معنی که لنفوسیت ها درصد بالاتری از کل گلبول های سفید خون را تشکیل می دهند.
  • نوتروپنی: بسیاری از بیماران CLL نیز کاهش در تعداد مطلق نوتروفیل ها را نشان می دهند که منجر به نوتروپنی می شود. این اغلب نتیجه انفیلتراسیون مغز توسط سلول های CLL است.
  • کم خونی نورموکرومیک نورموسیتیک: کم خونی که با کاهش سطح هموگلوبین مشخص می شود، ممکن است در بیماران CLL وجود داشته باشد. کم خونی به طور معمول نرموسیتی و نورموکرومیک است، اگرچه انواع دیگری از کم خونی ممکن است رخ دهد.
  • ترومبوسیتوپنی: برخی از بیماران CLL ممکن است کاهش تعداد پلاکت ها داشته باشند که منجر به ترومبوسیتوپنی می شود. این می تواند به دلیل انفیلتراسیون مغز استخوان توسط سلول های CLL یا تخریب پلاکت ها به واسطه سیستم ایمنی باشد. ترومبوسیتوپنی ناشی از آنتی بادی های ضد پلاکتی ممکن است در هر زمانی ایجاد شود.

نمونه جواب CBC درلوسمی لنفوسیتی مزمن CLL

توجه به این نکته مهم است که اگرچه این یافته‌های CBC مشخصه CLL هستند، اما مختص CLL نیستند و می‌توانند در شرایط دیگر نیز رخ دهند.

آزمایش شمارش کامل خون (CBC) | Complete Blood Count | Hemogram | هموگرام

آزمایش شمارش کامل خون (CBC) | Complete Blood Count | Hemogram | هموگرام

ویژگی اسمیر خون محیطی (PBS) در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL):

در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، اسمیر خون محیطی (PBS) می تواند چندین ویژگی مشخص را نشان دهد:

افزایش لنفوسیت: مشابه یافته های CBC، اسمیر خون محیطی (PBS) در CLL اغلب افزایش تعداد لنفوسیت ها را نشان می دهد. این لنفوسیت ها معمولاً سلول های کوچک و بالغ با کروماتین متراکم و سیتوپلاسم اندک هستند.

Smudge Cells (سلول های سبدی شکل): یکی از ویژگی های بارز CLL در PBS وجود Smudge Cells است که به سلول های سبدی نیز معروف هستند. اینها لنفوسیت های شکننده ای هستند که در طول فرآیند آماده سازی اسلاید پاره می شوند و در نتیجه ظاهری “لکه دار” یا “سبدی مانند” روی اسمیر ایجاد می شود. Smudge Cells یک آرتیفکت از آماده سازی اسلاید هستند و نشان دهنده سلول های CLL شکننده هستند. تقریباً 1 در 5 تا 10 لنفوسیت CLL در خون در طول فرآیند آماده سازی اسلاید پاره می شوند.

Smudge Cells in CLL

شکاف هسته ای (Lack of Nucleoli): لنفوسیت های لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) به طور معمول فاقد هسته برجسته هستند، که آنها را از لنفوسیت های بزرگتر و نابالغ که در انواع دیگر لوسمی دیده می شود متمایز می کند.

Occasional Binucleation: در حالی که نادر است، لنفوسیت های CLL ممکن است گهگاه دو هسته ای را نشان دهند که حضور دو هسته در یک سلول واحد است. این ویژگی مختص لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) نیست اما در برخی موارد قابل مشاهده است.

Occasional Binucleation in CLL

سیتوپلاسم هیپوگرانولار: سیتوپلاسم لنفوسیت های CLL ممکن است بر روی PBS هیپوگرانول یا دانه ای به نظر برسد که آنها را از سایر انواع لنفوسیت ها بیشتر متمایز می کند.

به طور کلی، PBS یک ابزار کمکی ارزشمند در تشخیص CLL است که تأیید بصری لنفوسیتوز، مورفولوژی سلولی مشخصه و وجود سلول‌های لکه‌دار را ارائه می‌کند. با این حال، تشخیص قطعی معمولاً نیاز به تأیید با آزمایش‌های آزمایشگاهی اضافی، مانند فلوسیتومتری و ایمونوفنوتایپ، همراه با همبستگی بالینی دارد.

  • آسپیراسیون مغز و بیوپسی برای تشخیص در اکثر بیماران لازم نیست.
  • انفیلتراسیون مغزی غیر قابل تغییر است و الگوی نفوذ ممکن است پیش آگهی باشد.
  • بیوپسی غدد لنفاوی معمولاً در هنگام تشخیص لازم نیست.
  •  گره های لنفاوی تحت تأثیر نفوذ منتشر لنفوسیت های کوچک قرار می گیرند که ساختار گره را از بین می برد و به سینوس ساب کپسولار حمله می کند.
لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL). اسمیر خون محیطی (PBS) که تعداد سلول‌های سفید بالایی را نشان می‌دهند متشکل از لنفوسیت‌های کوچک با نسبت هسته: سیتوپلاسمی بالا.  B. کریستال ایمونوگلوبولین مستطیلی در سلول های لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL). C. لام آسپیره مغز استخوان در CLL. مغز استخوان با نفوذ یکنواخت لنفوسیت های کوچک (سلول های CLL) جایگزین می شود. D. سلول های لنفوم سلول B بزرگ در خون. به شکاف های هسته ای توجه کنید. این سلول ها از نظر ظاهری شبیه به سلول های Richter transformation هستند. E. لوسمی پرولنفوسیتی سلول B با سلول های بزرگتر، نسبت هسته به سیتوپلاسمی پایین تر و هستک های بزرگ به راحتی قابل تشخیص در سلول ها. در مقایسه با لنفوسیت کوچک در بالا سمت چپ، یک فنوکپی از یک سلول CLL مشخصه، که تعداد کمی از آن ممکن است در فیلم‌های خونی لوسمیک پرولنفوسیتی وجود داشته باشد.

آزمایش اسمیر خون محیطی | peripheral blood smear

آزمایش اسمیر خون محیطی | peripheral blood smear

ویژگی ایمونوفنوتایپینگ یا فلوسایتومتری در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL):

  • ایمونوفنوتایپینگ یک روش آزمایشگاهی حیاتی است که در تشخیص و طبقه بندی لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) استفاده می شود. این شامل استفاده از آنتی بادی ها برای شناسایی نشانگرهای سطح سلولی خاص بیان شده توسط سلول های CLL است. ویژگی های کلیدی ایمونوفنوتیپ در CLL به شرح زیر است:
  • بیان CD5: سلول های CLL به طور معمول نشانگر سطحی CD5 را بیان می کنند که به طور معمول در سلول های T یافت می شود اما به طور نابجا در سلول های B بدخیم در CLL بیان می شود. مثبت بودن CD5 یک ویژگی مشخص است که برای تشخیص CLL از سایر اختلالات لنفوپرولیفراتیو سلول B استفاده می شود.
  • بیان CD19: سلول های CLL به طور مداوم CD19 را بیان می کنند، یک نشانگر سلول B که معمولاً در تمام مراحل رشد سلول B یافت می شود.
  • بیان CD20: سلول های CLL معمولا CD20 را بیان می کنند، اگرچه شدت بیان CD20 ممکن است در مقایسه با سلول های B نرمال کم رنگ تر باشد. CD20 یک نشانگر سلول B است که توسط درمان های آنتی بادی مونوکلونال مانند ریتوکسیماب مورد هدف قرار می گیرد.
  • بیان CD23: اکثر سلول های CLL CD23 را بیان می کنند، نشانگر مرتبط با سلول های B بالغ. مثبت بودن CD23، همراه با بیان CD5 و CD19، به تایید تشخیص CLL کمک می کند.
  • بیان CD22: سلول های CLL معمولا CD22 را بیان می کنند، نشانگر سلول B دیگری که می تواند به شناسایی سلول های CLL کمک کند.
  • بیان CD200 :CD200 نشانگر دیگری است که اغلب توسط سلول های CLL بیان می شود و می تواند در تشخیص CLL از سایر اختلالات لنفوپرولیفراتیو مفید باشد.
  • ایمونوگلوبولین سطحی (sIg): سلول های CLL به طور معمول ایمونوگلوبولین سطحی را بیان می کنند، اگرچه سطح بیان ممکن است متفاوت باشد. ایمونوفنوتایپ می تواند به تعیین الگوی محدودیت زنجیره سبک ایمونوگلوبولین (کاپا یا لامبدا) سلول های CLL کمک کند.
  • عدم بیان CD10 و CD79b: سلول های CLL معمولاً فاقد بیان CD10 هستند که نشانگر مرتبط با سلول های B مرکز ژرمینال هستند.
  • شاخص تکثیر Ki-67: ایمونوفنوتایپ ممکن است شامل ارزیابی شاخص تکثیر Ki-67 باشد که اطلاعاتی در مورد فعالیت تکثیر سلول های CLL ارائه می دهد.
  • عدم بیان FMC7 :FMC7 یک آنتی بادی مونوکلونال که به اپی توپ CD20 که زمانی که این آنتی ژن سطحی با چگالی بالا وجود دارد، متصل می شود، معمولاً با سلول های CLL واکنش نشان نمی دهد.
  • CD38 را می توان بر روی سطح سلول های CLL با استفاده از فلوسیتومتری تشخیص داد. سطح بیان بیش از 30 درصد احتمال یک دوره تهاجمی تر را پیش بینی می کند.
  • بیان CD49d در بیش از 30 درصد از سلول های CLL، احتمال یک دوره تهاجمی تر را پیش بینی می کند.

نشانگرهای ایمونوفنوتایپینگ در لوسمی لنفوسیتی مزمن CLL

ایمونوفنوتایپینگ نقش مهمی در تایید تشخیص CLL، متمایز ساختن آن از سایر اختلالات لنفوپرولیفراتیو سلول B و ارزیابی پیش آگهی بیماری ایفا می کند. فلوسیتومتری به دلیل حساسیت بالا و توانایی آن در تجزیه و تحلیل چندین نشانگر به طور همزمان، روش اولیه ای است که برای ایمونوفنوتایپ کردن سلول های CLL استفاده می شود.

ایمونوفنوتیپ لوسمی لنفوم سلول B مزمن

ویژگی مطالعات سیتوژنتیک در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL):

در هنگام تشخیص، همه بیماران باید آنالیز کاریوتیپ و مطالعات هیبریداسیون درجا فلورسانس (FISH) برای del 17p13، del 11q23، تریزومی 12، del 13q14، و t(11;14) داشته باشند.

ناهنجاری های کروموزومی تقریباً در همه بیماران دیده می شود.

ناهنجاری های کروموزوم 13

  • شایع ترین ناهنجاری ژنتیکی که در حدود نیمی از بیماران یافت می شود، حذف بخشی از بازوی بلند کروموزوم 13، به ویژه در 13q14.-23.1 تلومر به ژن رتینوبلاستوما (RB-1) و سانترومر به و شامل منطقه D12S25 است.
  • از دست دادن microRNAmiR15 و/یا miR16 ممکن است به لوکموژنز کمک کند و حذف‌های مکرری را که در 13q14.3 مشاهده می‌شود، توضیح دهد.
  • این حذف با پیش آگهی مطلوب همراه است و اغلب به عنوان یک ناهنجاری تنها دیده می شود.

ناهنجاری های کروموزوم 12

  • تریزومی 12 دومین ناهنجاری شایع است که در حدود 20 درصد بیماران مشاهده می شود. نیمی از این موارد فقط تریزومی 12 دارند.
  • این ناهنجاری ممکن است یک عامل اولیه در لوکموژنز نباشد، اما احتمالاً در طول تکامل بیماری به دست می آید.
  • تریزومی 12 که با یک کپی اضافی از کروموزوم 12 مشخص می شود. تریزومی 12 با پیش آگهی میانی همراه است.

ناهنجاری های کروموزوم 11

  • تقریباً 20 درصد از بیماران حذف(های) در بازوی بلند کروموزوم 11 به نام 11q- دارند که با بیماری تهاجمی تری همراه است.
  • Del 11q22.3 ممکن است شامل از دست دادن ژن آتاکسی-تلانژکتازی جهش یافته (ATM) باشد.
  • Del 11q22.3 با سن کمتر در هنگام تشخیص مرتبط است (<55 سال)، و بیماران تمایل به لنفادنوپاتی گردنی حجیم تری نسبت به بیماران بدون چنین تغییرات ژنتیکی دارند.

ناهنجاری های کروموزوم 17

  •  حذف در بازوی کوتاه کروموزوم 17 در 17p13.1 در کمتر از 10 درصد از همه بیماران مشاهده می شود. ژن حیاتی در ناحیه ای که معمولاً حذف می شود TP53 است.
  • بیماران مبتلا به از دست دادن ژن TP53 معمولاً در آلل دیگر جهش دارند.
  • بیماران با جهش 17p– و/یا TP53 عموماً بیماری پیشرفته‌تری دارند، نرخ تکثیر سلول‌های لوسمی بالاتر، بقای کوتاه‌تر و مقاومت بیشتری نسبت به درمان خط اول دارند.
  • این بیماران بیشتر به یک لنفوم سلول B تهاجمی تبدیل می شوند (که به آن Richter transformation می گویند).

بازآرایی ژن IgH:

  • مطالعات سیتوژنتیک ممکن است بازآرایی مکان ژنی زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین (IgH) را که معمولا در CLL یافت می شود، شناسایی کند. این بازآرایی ها می توانند اطلاعات بیشتری در مورد کلونالیته و ناهمگنی ژنتیکی سلول های CLL ارائه دهند.

سایر ناهنجاری های کروموزومی:

  • ناهنجاری های سیتوژنتیک نادر، مانند تریزومی 18 و del(6q) نیز ممکن است در موارد CLL مشاهده شود، اگرچه اهمیت بالینی آنها کمتر ثابت شده است.

مطالعات سیتوژنتیک در لوسمی لنفوسیتی مزمن CLL

ویژگی های پروتئین سرم و ایمونوالکتروفورز در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL):

در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، الکتروفورز پروتئین سرم (SPEP) و ایمونوالکتروفورز می تواند یافته های مشخصه مربوط به تکثیر غیر طبیعی لنفوسیت ها را نشان دهد. در اینجا ویژگی های کلیدی وجود دارد:

  • گاموپاتی مونوکلونال: CLL با تولید ایمونوگلوبولین های مونوکلونال توسط لنفوسیت های B غیر طبیعی همراه است. این گاموپاتی مونوکلونال ممکن است در الکتروفورز پروتئین سرم به صورت یک سنبله یا نوار در ناحیه گاما شناسایی شود.
  • هیپوگاماگلوبولینمی: علیرغم وجود گاموپاتی مونوکلونال، بیماران مبتلا به CLL اغلب سطوح سایر ایمونوگلوبولین ها را کاهش می دهند که منجر به هیپوگاماگلوبولینمی می شود. این به این دلیل است که اکثر لنفوسیت های B توسط کلون بدخیم اشغال شده است که منجر به کاهش تولید ایمونوگلوبولین های طبیعی می شود.
  • کاهش آلبومین: بیماران CLL همچنین ممکن است کاهش سطح آلبومین را به دلیل کاهش تولید یا افزایش از دست دادن نشان دهند. این را می توان به عنوان کاهش پیک آلبومین در الکتروفورز پروتئین سرم مشاهده کرد.
  • الگوهای ایمونوگلوبولین تغییر یافته: ایمونوالکتروفورز می تواند بیشتر ایمونوگلوبولین های غیر طبیعی تولید شده توسط سلول های CLL را مشخص کند. ممکن است نوارهای مونوکلونال مربوط به ایمونوگلوبولین تولید شده توسط کلون بدخیم را نشان دهد.
  • کسر بتا گلوبولین: در برخی موارد ممکن است به دلیل افزایش تولید واکنش دهنده های فاز حاد یا سایر پروتئین ها توسط کبد در پاسخ به روند بیماری، افزایش در کسر بتا گلوبولین وجود داشته باشد.
  • کاهش سطح سرمی IgM قبل از IgG و IgA است.
  • پنج درصد بیماران دارای ایمونوگلوبولین سرم مونوکلونال هستند.
  • در برخی موارد، سنتز زنجیره ایمونوگلوبولین معیوب و/یا نامتعادل توسط کلون سلول B لوسمیک وجود دارد که منجر به بیماری زنجیره سنگین μ و/یا پروتئینوری با زنجیره سبک ایمونوگلوبولین می شود.
  • دهیدروژناز سرم لاکتیک (LDH) و β2-میکروگلوبولین ممکن است افزایش یافته باشد، که احتمال ابتلا به یک بیماری تهاجمی تر را پیش بینی می کند.

این یافته ها در مورد الکتروفورز پروتئین سرم و ایمونوالکتروفورز می توانند به تشخیص و نظارت بر CLL کمک کنند، اما آنها باید در ارتباط با یافته های بالینی و سایر یافته های آزمایشگاهی تفسیر شوند. علاوه بر این، همه بیماران مبتلا به CLL این الگوهای مشخصه را نشان نمی دهند، بنابراین نتایج باید در زمینه ارائه هر بیمار ارزیابی شوند.

جهش های ژنی زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین:

دو گروه از بیماران لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) به میزانی متمایز می شوند که ژن های ناحیه متغیر زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین (IGHV) آنها دچار جهش سوماتیک شده است.

  • CLL جهش‌یافته (U-CLL): تقریباً 40 درصد از بیماران CLL دارای سلول های لوسمی هستند که ژن های IGHV غیرجهش یافته را بیان می کنند و تمایل بیشتری برای پیشرفت بیماری دارند. سلول‌های CLL با ژن‌های IGH که شباهت زیادی به پیکربندی ژرمین خود دارند، با تفاوت کمتر از 2 درصد با توالی زایا.
  • CLL جهش یافته (M-CLL): تقریباً 60 درصد ژن های جهش یافته IGHV را با سطوح جایگزینی بیان می کنند که آنها را از همتایان خود در رده زایا متمایز می کند. بیماران مبتلا به IGHV جهش یافته فاصله زمانی بدون درمان به طور قابل توجهی طولانی تر، در صورت نیاز به درمان، مدت زمان بهبودی طولانی تری دارند و پس از تشخیص، بقای طولانی تری دارند.
  • سیگنال دهی گیرنده سلول B (BCR): جهش ژن IGH می تواند بر خواص سیگنال دهی گیرنده سلول B (BCR) تأثیر بگذارد، که نقش مهمی در پاتوژنز CLL بازی می کند. سلول های M-CLL ممکن است مسیر سیگنالینگ BCR فعال کمتری نسبت به سلول های U-CLL داشته باشند.
  • یکی از استثناهای ذکر شده برای این تمایز توسط بیمارانی که سلول های لوسمی دارند که از یک ژن خاص ایمونوگلوبولین به نام IGHV3-21 استفاده می کنند، نشان داده می شود.
  • بیمارانی که دارای سلول های CLL هستند که از ژن جهش یافته IGHV3-21 همراه با IGHV3-21 با زنجیره سبک ایمونوگلوبولین λ استفاده می کنند، در معرض خطر ابتلا به بیماری تهاجمی مشابه بیمارانی هستند که سلول های لوسمی دارند که ژن های IgHv جهش یافته را بیان می کنند.
  • پیامدهای درمانی: وضعیت جهش IGH به طور فزاینده ای در تصمیم گیری های درمانی برای CLL مورد توجه قرار می گیرد. به عنوان مثال، بیماران مبتلا به M-CLL ممکن است پاسخ بهتری به درمان های خاص مانند شیمی ایمونوتراپی داشته باشند، در حالی که درمان های هدفمند جدید مانند مهارکننده های BTK ممکن است در بیماران M-CLL و U-CLL موثرتر باشند.

ارزیابی کلی لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL):

  •  تشخیص با تشخیص لنفوسیتوز سلول B مونوکلونال با حداقل 5000 سلول با یک ایمونوفنوتیپ معمولی است .
  • نشان داده شده است که زمان دو برابر شدن لنفوسیت کمتر از 12 ماه با دوره تهاجمی تری همراه است.
  • مطالعات سیتوژنتیک و FISH مورد نیاز است.
  • بیوپسی مغز و غدد لنفاوی معمولاً مورد نیاز نیست.
  • توموگرافی کامپیوتری (CT) یا تصویربرداری دیگر برای ارزیابی اولیه بیماران مبتلا به CLL ضروری نیست. توموگرافی گسیل پوزیترون (PET) در صورت مشکوک شدن به تبدیل ریشتر می تواند مفید باشد.
  • بیماران مبتلا به کم خونی بدون رتیکولوسیتوز باید از نظر کم خونی از جمله ویتامین B12 سرم، سطح اسید فولیک گلبول قرمز، سرم فریتین و آزمایش های خونریزی گوارشی، در صورت لزوم، ارزیابی شوند.
  • بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) اغلب هیپوگاماگلوبولینمی دارند و گاهی اوقات Ig مونوکلونال دارند. سرم الکتروفورز و اندازه گیری های IgG، IgM و IgA سرم مهم هستند.
  • ارزیابی جهش سوماتیک IgHv با روش واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) یک ابزار مهم پیش آگهی است. بیمارانی که همولوژی کمتر از 2 درصد در توالی نوکلئوتیدی خود در مقایسه با توالی ژرملاین توافقی دارند، بدون جهش در نظر گرفته می شوند (یعنی 40% از بیماران) و پیش آگهی ضعیف تری دارند.

نتایج عوامل پیش آگهی انتخاب شده

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) چگونه درمان می شود؟

درمان برای بیماران مبتلا به بیماری فعال، از جمله کسانی که با:

  •  علائم اساسی مانند ضعف، لنفادنوپاتی دردناک، تب، تعریق شبانه و کاهش وزن
  • افزایش 50 درصدی یا بیشتر در تعداد لنفوسیت‌های خون در یک دوره 2 ماهه یا دو برابر شدن تعداد لنفوسیت‌ها در کمتر از 6 ماه
  • بزرگ شدن سریع غدد لنفاوی، طحال یا کبد
  •  عوارض خود ایمنی (به عنوان مثال، کم خونی همولیتیک خود ایمنی یا ترومبوسیتوپنی خود ایمنی). پاسخ ضعیف به درمان (معمولاً گلوکوکورتیکوئیدها) برای خودایمنی نشانه ای برای درمان CLL زمینه ای است.
  • دوره های مکرر عفونت. بیماران مبتلا به هیپوگاماگلوبولینمی همراه با عفونت باید انفوزیون دوره ای گاما گلوبولین دریافت کنند یا تحت پروتکل آنتی بیوتیکی پیشگیرانه قرار گیرند.
  • تبدیل سلول های CLL به بافت شناسی تهاجمی تر که باعث بدتر شدن کم خونی و/یا ترومبوسیتوپنی (تبدیل پرولنفوسیتی یا ریشتر) می شود.

رویکرد درمان

رادیوتراپی

  • پرتودهی یک تکنیک مفید برای درمان لنفادنوپاتی علامت دار موضعی و برای سندرم ریشتر جدا شده باقی می ماند.
  • تحویل 200 Gy اغلب می تواند منجر به کوچک شدن سریع غدد یا توده های لنفاوی شود.

شیمی درمانی و ایمونوشیمی درمانی: شیمی درمانی یک درمان سنتی برای CLL بوده است و ممکن است هنوز در موارد خاص مورد استفاده قرار گیرد. رژیم های شیمی درمانی رایج برای لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) عبارتند از فلودارابین، سیکلوفسفامید، و ریتوکسیماب (رژیم FCR) یا بنداموستین به علاوه ریتوکسیماب (رژیم BR). شیمی درمانی اغلب برای بیماران جوان و مناسب یا افرادی که در درمان های دیگر شکست خورده اند اختصاص داده می شود.

عوامل متعددی در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) فعال هستند، از جمله:

  • عوامل آلکیله کننده (کلرامبوسیل، سیکلوفسفامید و بنداموستین)
  • آنالوگ های نوکلئوزیدی، به ویژه فلودارابین
  • مهارکننده های بروتون تیروزین کیناز (BTK) (ایبروتینیب، آکالابروتینیب)
  • مهارکننده‌های فسفاتیدیل اینوزیتول 3-کیناز (idelalisib – انتخابی برای ایزوفرم δ؛ duvelisib – انتخابی برای ایزوفرم δ و γ)
  • Venetoclax، یک تقلید کننده قوی BH3 که BCL2 را هدف قرار می دهد. این به ویژه امیدوارکننده است و مطالعات بعدی طولانی مدت با علاقه زیادی در انتظار است. Venetoclax یک مهارکننده BCL2 است که باعث مرگ سلول های CLL می شود. اغلب به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل مانند ریتوکسیماب استفاده می شود.
  •  آنتی بادی هایی که CD20 را هدف قرار می دهند (rituximab و obinutuzumab)
  • آنتی بادی هایی که CD52 را هدف قرار می دهند (alemtuzumab)
  • در اکثر بیماران، هدف از درمان، بهبود علائم و بهبود بقا است.
  • ایمونوشیمی درمانی ترکیبی در اکثر موارد استفاده می شود.
  • در بیماران با ناهنجاری TP53، مقاومت در برابر عوامل سیتوتوکسیک معمولی معمول است و معمولاً از یک عامل هدفمند استفاده می شود.
  • ایبروتینیب نرخ پاسخ بالایی دارد، اما تعداد کمی از بیماران به بهبودی کامل می رسند. با این وجود، اگر دارو تحمل شود، پاسخ ها ممکن است بادوام باشند.
  • بیمارانی که از ایبروتینیب شروع می کنند معمولاً دچار لنفوسیتوز می شوند که به مرور زمان خود به خود برطرف می شود.
  • فقط پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک و احتمالاً ترکیبی از فلودارابین، سیکلوفسفامید و ریتوکسیماب (FCR) در برخی از بیماران مبتلا به CLL درمان می شود. هر دو روش نسبتا سمی هستند و برای بیماران مسن و ناتوان مناسب نیستند.
  • انتخاب درمان اولیه باید بر اساس اهداف درمان و همچنین ویژگی های بیمار (سن، بیماری های همراه) و ناهنجاری های TP53 باشد.

افزایش توانایی سیستم ایمنی بدن برای مبارزه با این بیماری

  • پیوند سلول های بنیادی آلوژنیک ممکن است برای بیماران جوان تر مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) پرخطر که سایر درمان ها ناموفق بوده اند یا عود کرده اند در نظر گرفته شود. این روش شامل جایگزینی مغز استخوان بیمار با سلول های بنیادی سالم از یک اهدا کننده سازگار است.

درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن CLL

 

لوسمی لنفوسیتی مزمن CLL چگونه درمان می شود؟

عوامل خطر بیماری لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) چیست؟

علت دقیق لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) به طور کامل شناخته نشده است، اما چندین عامل خطر شناسایی شده است که ممکن است احتمال ابتلا به این بیماری را افزایش دهد. این عوامل خطر عبارتند از:

  • سن: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) در درجه اول بیماری افراد مسن است که با افزایش سن خطر افزایش می یابد. اکثر موارد CLL در افراد بالای 50 سال اتفاق می‌افتد و با افزایش سن خطر افزایش می‌یابد.
  • جنسیت: مردان اندکی بیشتر از زنان در معرض ابتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) هستند.
  • سابقه خانوادگی: افرادی که سابقه خانوادگی لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) یا سایر اختلالات لنفوپرولیفراتیو دارند، در معرض افزایش خطر ابتلا به CLL هستند. عوامل ژنتیکی ممکن است در مستعد کردن افراد خاص به CLL نقش داشته باشند.
  • نژاد/قومیت: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) در قفقازی ها بیشتر از سایر گروه های نژادی یا قومی است. با این حال، بروز CLL در سطح جهانی متفاوت است، با نرخ های بالاتر در کشورهای غربی گزارش شده است.
  •  قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی خاص: قرار گرفتن در معرض طولانی مدت با برخی مواد شیمیایی یا سموم محیطی مانند علف کش ها، آفت کش ها و حلال های آلی به عنوان یک عامل خطر بالقوه برای لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) پیشنهاد شده است. با این حال، شواهد قطعی نیستند و تحقیقات بیشتری برای ایجاد ارتباط قطعی مورد نیاز است.
  • پرتوهای یونیزان: قرار گرفتن در معرض سطوح بالای پرتوهای یونیزان، مانند پرتودرمانی برای سایر سرطان ها یا حوادث هسته ای، ممکن است خطر ابتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) را افزایش دهد.
  • اختلالات خودایمنی: برخی اختلالات خودایمنی، مانند آرتریت روماتوئید، سندرم شوگرن و کم خونی همولیتیک خودایمنی، با افزایش خطر لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) مرتبط هستند. اختلال سیستم ایمنی اساسی در این شرایط ممکن است به توسعه CLL کمک کند.
  • جهش های ژنتیکی: جهش های ژنتیکی خاص، مانند حذف در کروموزوم های 11q، 13q یا 17p، با افزایش خطر ابتلا به CLL مرتبط هستند. این ناهنجاری های ژنتیکی را می توان در طول زمان به دست آورد و ممکن است به پاتوژنز لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) کمک کند.

توجه به این نکته مهم است که در حالی که این عوامل ممکن است خطر ابتلا به CLL را افزایش دهند، بسیاری از افراد با یک یا چند عامل خطر ممکن است هرگز به این بیماری مبتلا نشوند و CLL همچنین در افرادی که هیچ فاکتور خطر قابل شناسایی ندارند نیز رخ می دهد. علاوه بر این، CLL یک بیماری چند عاملی است و توسعه آن احتمالاً شامل تعامل بین عوامل ژنتیکی، محیطی و مرتبط با ایمنی است.

سوالات متداول

مراحل لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) چیست؟

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) با استفاده از سیستم هایی مانند سیستم های مرحله بندی Rai و Binet که بیماران را بر اساس میزان درگیری بیماری طبقه بندی می کنند، مرحله بندی می شود. در اینجا مراحل CLL با توجه به این دو سیستم مرحله بندی آمده است:

Rai Staging System:

  • مرحله 0 (خطر کم): فقط لنفوسیتوز، با افزایش تعداد لنفوسیت ها در خون اما بدون علائم دیگر.
  • مرحله I (خطر کم): لنفوسیتوز همراه با لنفادنوپاتی (بزرگ شدن غدد لنفاوی).
  • مرحله دوم (خطر متوسط): لنفوسیتوز همراه با طحال (بزرگ شدن طحال)، علاوه بر لنفادنوپاتی.
  • مرحله III (خطر بالا): لنفوسیتوز همراه با کم خونی (تعداد کم گلبول های قرمز خون)، علاوه بر لنفادنوپاتی و اسپلنومگالی.
  • مرحله IV (خطر بالا): لنفوسیتوز همراه با ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت کم)، علاوه بر لنفادنوپاتی، اسپلنومگالی و کم خونی.

Binet Staging System:

  • مرحله A: کمتر از سه ناحیه غدد لنفاوی بزرگ شده (لنفادنوپاتی)، با یا بدون بزرگ شدن طحال و کبد، و بدون کم خونی یا ترومبوسیتوپنی.
  • مرحله B: سه ناحیه یا بیشتر از غدد لنفاوی بزرگ شده، با یا بدون بزرگ شدن طحال و کبد، و بدون کم خونی یا ترومبوسیتوپنی.
  • مرحله C: وجود کم خونی (هموگلوبین <10 گرم در دسی لیتر) و/یا ترومبوسیتوپنی (تعداد پلاکت <100000/mm³)، صرف نظر از تعداد غدد لنفاوی بزرگ شده یا درگیری اندام.

این سیستم های مرحله بندی به دسته بندی بیماران در گروه های خطر مختلف و هدایت تصمیمات درمانی کمک می کند. CLL در مراحل اولیه (Rai 0، Binet A) معمولاً پیش آگهی بهتری دارد و ممکن است نیازی به درمان فوری نداشته باشد، در حالی که CLL در مرحله پیشرفته (Rai III-IV، Binet C) اغلب به درمان برای کنترل بیماری و مدیریت علائم نیاز دارد. توجه به این نکته مهم است که این سیستم های مرحله بندی تنها یک جنبه از ارزیابی CLL هستند و تصمیمات درمانی بر اساس عوامل مختلفی از جمله علائم، سلامت کلی، نشانگرهای ژنتیکی و ترجیحات بیمار اتخاذ می شود.

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) چه تفاوتی با لوسمی لنفوسیتی حاد (ALL) دارد؟

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و لوسمی لنفوسیتی حاد (ALL) هر دو اشکال لوسمی هستند، اما آنها در چندین جنبه کلیدی متفاوت هستند:

  • شروع و پیشرفت : لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) به طور معمول در طول زمان به آرامی پیشرفت می کند، اغلب با افزایش تدریجی تعداد لنفوسیت های غیر طبیعی در خون و مغز استخوان. در مقابل، ALL با شروع سریع و پیشرفت تهاجمی، با تعداد بیشتری از لنفوبلاست های نابالغ در خون و مغز استخوان مشخص می شود.
  • نوع سلول: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) اساساً لنفوسیت های B بالغ و غیر طبیعی را تحت تأثیر قرار می دهد، در حالی که ALL بر لنفوبلاست های نابالغ که می توانند منشأ سلول های B یا T باشند تأثیر می گذارد.
  • توزیع سنی: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) اساساً در افراد مسن رخ می دهد و میانگین سنی در هنگام تشخیص حدود 70 سال است. در مقابل، ALL در کودکان و بزرگسالان جوان شایع‌تر است، اگرچه ممکن است در هر سنی رخ دهد.
  • علائم: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) اغلب با علائمی مانند خستگی، بزرگ شدن غدد لنفاوی و عفونت های مکرر به دلیل تجمع تدریجی لنفوسیت های غیر طبیعی خود را نشان می دهد. ALL ممکن است با علائمی مانند درد استخوان، کبودی یا خونریزی آسان، تب و عفونت های مکرر به دلیل نارسایی مغز استخوان ناشی از تکثیر سریع لنفوبلاست های نابالغ ظاهر شود.
  • رویکرد درمانی: درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) ممکن است بسته به مرحله و ویژگی های بیماری شامل انتظار مراقب (مشاهده)، شیمی درمانی، درمان هدفمند یا ایمونوتراپی باشد. درمان ALL معمولاً شامل رژیم‌های شیمی‌درمانی تهاجمی است که اغلب با پرتودرمانی و پیوند سلول‌های بنیادی همراه است، به دلیل نیاز فوری به ریشه‌کن کردن سلول‌های لوسمی که به سرعت تقسیم می‌شوند.

شیوع لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) در سراسر جهان چقدر است؟

  • لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) شایع ترین لوسمی بزرگسالان در جوامع غربی است.
  • شیوع تخمینی CLLin در ایالات متحده در سال 2020، 186422 بیمار بود. تقریباً 16000 مورد جدید سالانه رخ می دهد.
  • لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) قبل از 40 سالگی نادر است و در کودکان یا بزرگسالان بسیار نادر است. سن متوسط در هنگام تشخیص 70 سال است.
  • بروز بیماری پس از 45 سالگی به صورت لگاریتمی افزایش می یابد.
  • لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) در مردان شایع تر است، به ویژه در افرادی که در سن کمتر از 65 سال مراجعه می کنند.
  • لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) در کشورهای آسیایی و مهاجران آسیایی به قاره آمریکا یا اروپا غیرمعمول است.

نقش مغز استخوان در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) چیست؟

در لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، مغز استخوان نقش اصلی را در تولید لنفوسیت‌های غیرطبیعی بازی می‌کند. CLL با تجمع لنفوسیت‌های B (گلبول‌های سفید خون) بالغ و غیرطبیعی در مغز استخوان مشخص می‌شود، جایی که آنها تکثیر می‌شوند و در تولید سلول‌های خونی طبیعی اختلال ایجاد می‌کنند.

مغز استخوان، که بافت نرمی است که در حفره‌های استخوان‌ها یافت می‌شود، مسئول تولید گلبول‌های خونی از جمله گلبول‌های قرمز (گلبول‌های قرمز)، گلبول‌های سفید (لکوسیت‌ها) و پلاکت‌ها (ترومبوسیت‌ها) است. در CLL، تجمع بیش از حد لنفوسیت‌های غیرطبیعی، پیش سازهای سلولی طبیعی در مغز استخوان را از بین می‌برد و منجر به کاهش تولید گلبول‌های قرمز طبیعی، گلبول‌های سفید خون و پلاکت‌ها می‌شود.

این اختلال در تولید طبیعی سلول های خونی می تواند منجر به علائمی مانند کم خونی (به دلیل کاهش گلبول های قرمز)، افزایش حساسیت به عفونت (به دلیل کاهش گلبول های سفید) و کبودی یا خونریزی آسان (به دلیل کاهش) شود. در پلاکت ها). بنابراین، اختلال عملکرد مغز استخوان در CLL به تظاهرات بالینی و عوارض بیماری کمک می کند.

چه رابطه ای بین لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و سایر سرطان های خون وجود دارد؟

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) ارتباط نزدیکی با سایر اختلالات لنفوپرولیفراتیو، از جمله لنفوم لنفوسیتی کوچک (SLL) و لوسمی سلول مویی (HCL) دارد. SLL یکی از انواع CLL در نظر گرفته می شود، با ویژگی های بالینی و بیولوژیکی مشابه، اما عمدتاً شامل غدد لنفاوی و سایر بافت های لنفاوی به جای خون محیطی است.

علاوه بر این، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) برخی از ویژگی های ژنتیکی و مولکولی را با سایر بدخیمی های سلول B، مانند لنفوم سلول گوشته (MCL)، لنفوم فولیکولار (FL)، و لنفوم سلول B منتشر بزرگ (DLBCL) به اشتراک می گذارد. این ویژگی‌های مشترک شامل جهش‌های ژنتیکی خاص، ناهنجاری‌های کروموزومی، و اختلال در تنظیم مسیرهای سیگنال دهی درگیر در رشد و عملکرد سلول‌های B است.

علاوه بر این، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) می تواند به اشکال تهاجمی تر لوسمی یا لنفوم، مانند لوسمی پرولنفوسیتی (PLL)، سندرم ریشتر (تبدیل به لنفوم تهاجمی، معمولاً DLBCL)، یا لوسمی پرولنفوسیتی سلول B (B-PLL) تبدیل شود. این دگرگونی‌ها معمولاً در زیرمجموعه‌ای از بیماران CLL رخ می‌دهند و با پیش‌آگهی ضعیف‌تر و سیر بیماری تهاجمی‌تر همراه هستند.

میزان بقای معمولی برای بیماران لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) چقدر است؟

میزان بقای بیماران لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) بسته به عوامل متعددی از جمله مرحله و تهاجمی بودن بیماری، وجود ناهنجاری های ژنتیکی خاص، سن و سلامت کلی بیمار و پاسخ به درمان بسیار متفاوت است.

به طور کلی، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) یک دوره نسبتاً ضعیف دارد و بسیاری از بیماران سال ها یا حتی دهه ها پس از تشخیص زنده می مانند. میزان بقای 5 ساله برای CLL حدود 70 تا 80 درصد تخمین زده می شود در حالی که میزان بقای 10 ساله تقریباً 50 تا 60 درصد است. با این حال، این نرخ های بقا متوسط هستند و نتایج فردی می تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد.

بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) در مراحل اولیه (Rai 0 یا Binet A) و عوامل پیش آگهی مطلوب، مانند ژن های زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین جهش یافته (IGHV) و عدم وجود ناهنجاری های ژنتیکی پرخطر (مانند del(17p)، del(11q))، تمایل به بقای بهتری دارند. در مقابل، بیماران مبتلا به بیماری در مرحله پیشرفته (Rai III-IV یا Binet C) و عوامل پیش آگهی نامطلوب معمولاً پیش آگهی ضعیف تر و بقای کوتاه تری دارند.

پیشرفت در گزینه های درمانی، از جمله درمان های هدفمند و ایمونوتراپی، نتایج را برای بسیاری از بیماران CLL بهبود بخشیده است که منجر به بقای طولانی تر و کیفیت زندگی بهتر می شود. با این حال، CLL برای اکثر بیماران یک بیماری لاعلاج باقی می‌ماند و تلاش‌های تحقیقاتی مداوم بر توسعه درمان‌های مؤثرتر و رویکردهای درمانی شخصی‌شده برای بهبود بیشتر میزان بقا متمرکز است.

عوارض لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) چیست؟

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) به دلیل تجمع لنفوسیت های غیرطبیعی و اختلال در تولید طبیعی سلول های خونی در مغز استخوان می تواند منجر به عوارض مختلفی شود. برخی از عوارض شایع CLL عبارتند از:

  • کم خونی: کاهش تولید گلبول های قرمز خون (گلبول های قرمز) در مغز استخوان می تواند منجر به کم خونی شود که منجر به علائمی مانند خستگی، ضعف، تنگی نفس و رنگ پریدگی پوست می شود.
  • نوتروپنی: بیماران CLL ممکن است سطوح پایینی از نوتروفیل ها را تجربه کنند، نوعی گلبول سفید که در مبارزه با عفونت نقش دارد. نوتروپنی می تواند خطر عفونت های باکتریایی مانند ذات الریه و عفونت های پوستی را افزایش دهد.
  • ترومبوسیتوپنی: کاهش تولید پلاکت ها (ترومبوسیت ها) در مغز استخوان می تواند منجر به ترومبوسیتوپنی شود که منجر به کبودی آسان، خونریزی بینی، خونریزی لثه ها و افزایش خطر خونریزی می شود.
  • عوارض خود ایمنی: CLL با پدیده های خود ایمنی از جمله کم خونی همولیتیک خودایمنی (AIHA)، ترومبوسیتوپنی ایمنی (ITP) و نوتروپنی خودایمنی همراه است که در آن سیستم ایمنی به اشتباه به سلول های طبیعی خون حمله کرده و آنها را از بین می برد.
  • سرطان های ثانویه: بیماران CLL به دلیل اختلال در عملکرد سیستم ایمنی، استعداد ژنتیکی و قرار گرفتن در معرض شیمی درمانی یا پرتودرمانی، خطر ابتلا به سرطان های ثانویه مانند لنفوم غیر هوچکین، لنفوم هوچکین و تومورهای جامد را افزایش می دهند.
  • عفونت: بیماران CLL به دلیل اختلال در عملکرد ایمنی، به ویژه عفونت های ناشی از باکتری ها، ویروس ها، قارچ ها و پاتوژن های فرصت طلب بیشتر مستعد ابتلا به عفونت ها هستند. عفونت های مکرر یا شدید می تواند تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مراقبت فوری پزشکی دارد.
  • Transformation: زیرمجموعه کوچکی از بیماران CLL ممکن است تبدیل به انواع تهاجمی لوسمی یا لنفوم، مانند سندرم ریشتر (تبدیل به لنفوم سلول B منتشر بزرگ)، لوسمی پرولنفوسیتی (PLL) یا سلول B را تجربه کنند. لوسمی پرولنفوسیتی (B-PLL)، که با پیش آگهی ضعیف تر و بقای کوتاه تر همراه است.
  • درگیری اندام: در مرحله پیشرفته CLL، لنفوسیت های غیرطبیعی ممکن است نفوذ کرده و سایر اندام ها و بافت ها مانند طحال، کبد، غدد لنفاوی، مغز استخوان و سیستم عصبی مرکزی (CNS) را درگیر کنند و منجر به اختلال عملکرد اندام شود. و عوارض سیستمیک

آیا لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) می تواند بر اندام های دیگری غیر از مغز استخوان تأثیر بگذارد؟

بله، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) می تواند اندام ها و بافت های مختلف خارج از مغز استخوان را تحت تاثیر قرار دهد و منجر به ارگانومگالی (بزرگ شدن اندام ها)، نفوذ و اختلال در عملکرد شود. شایع ترین اندام های درگیر در CLL عبارتند از:

  • طحال: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) به دلیل نفوذ لنفوسیت های غیر طبیعی به بافت طحال می تواند باعث طحال (بزرگ شدن طحال) شود. بزرگ شدن طحال ممکن است منجر به علائمی مانند ناراحتی شکمی، سیری زودرس (احساس سیری سریع بعد از غذا خوردن) و درد ربع فوقانی چپ شود.
  • کبد: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) همچنین ممکن است منجر به هپاتومگالی (بزرگ شدن کبد) به دلیل نفوذ لنفوسیت های غیر طبیعی به بافت کبد شود. هپاتومگالی ممکن است بدون علامت باشد یا به صورت پری شکم یا ناراحتی در ربع فوقانی راست ظاهر شود.
  • غدد لنفاوی: بزرگ شدن غدد لنفاوی (لنفادنوپاتی) یکی از ویژگی های شایع لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) است که با نفوذ غیرطبیعی لنفوسیتی منجر به بزرگ شدن غدد لنفاوی در نواحی مختلف بدن مانند گردن، زیر بغل و کشاله ران می شود.
  • سیستم عصبی مرکزی (CNS): اگرچه کمتر شایع است، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) می تواند سیستم عصبی مرکزی را درگیر کند و منجر به عوارض عصبی مانند سردرد، اختلال شناختی، فلج اعصاب جمجمه و موارد نادر مننژیت لوسمیک یا خونریزی داخل جمجمه شود.
  • سایر اندام ها: در مرحله پیشرفته لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) ، لنفوسیت های غیر طبیعی ممکن است نفوذ کرده و سایر اندام ها و بافت ها از جمله ریه ها، کلیه ها، پوست، دستگاه گوارش و چشم ها را درگیر کنند که منجر به اختلال عملکرد اندام ها و عوارض سیستمیک می شود.

تفاوت لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و لنفوم چیست؟

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و لنفوم هر دو نوع سرطان خون هستند که بر لنفوسیت‌ها (نوعی گلبول سفید خون) تأثیر می‌گذارند، اما در چندین جنبه کلیدی با هم تفاوت دارند:

  • سلول مبدا: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) عمدتاً شامل لنفوسیت‌های B (سلول‌های B) بالغ و غیرطبیعی است که در خون، مغز استخوان و بافت‌های لنفوئیدی تجمع می‌یابند. از سوی دیگر، لنفوم از لنفوسیت ها یا سلول های لنفوئیدی در مراحل مختلف تمایز ایجاد می شود و می تواند به صورت تومورهای جامد یا توده هایی در غدد لنفاوی یا مکان های خارج گره ظاهر شود.
  • ارائه: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) اغلب با تعداد زیادی لنفوسیت های غیر طبیعی در خون (لنفوسیتوز) تظاهر می کند و ممکن است شامل لنفادنوپاتی (بزرگ شدن غدد لنفاوی)، اسپلنومگالی (بزرگ شدن طحال) و ارتشاح مغز استخوان باشد. لنفوم معمولاً به صورت بزرگ شدن غدد لنفاوی موضعی یا عمومی، با یا بدون درگیری مکان های خارج گرهی مانند طحال، کبد، مغز استخوان یا دستگاه گوارش ظاهر می شود.
  • دوره بالینی: لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) تمایل به یک دوره کسل کننده یا به آرامی پیشرونده دارد و بسیاری از بیماران دوره های طولانی بیماری پایدار یا پیشرفت آهسته بیماری را تجربه می کنند. لنفوم می تواند سیر بالینی متغیرتری را نشان دهد، به طوری که برخی از زیرشاخه های آن ناتوان (مانند لنفوم فولیکولار) و برخی دیگر تهاجمی هستند (مثلاً لنفوم سلول B منتشر منتشر).
  • رویکرد درمانی: بسته به مرحله و ویژگی های بیماری، درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) ممکن است شامل انتظار مراقب (مشاهده)، شیمی درمانی، درمان هدفمند یا ایمونوتراپی باشد. درمان لنفوم معمولاً شامل شیمی‌درمانی، پرتودرمانی، ایمونوتراپی یا پیوند سلول‌های بنیادی، بسته به نوع فرعی و مرحله بیماری است.

علی‌رغم این تفاوت‌ها، لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و لنفوم موجودیت‌هایی نزدیک به هم هستند، و برخی از زیرگروه‌های لنفوم، مانند لنفوم لنفوسیتی کوچک (SLL)، ویژگی‌های مشابهی با CLL دارند و ممکن است انواعی از یک طیف بیماری در نظر گرفته شوند.

آیا لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) می تواند به شکل تهاجمی تری از لوسمی تبدیل شود؟

بله، یک زیرمجموعه کوچک از بیماران لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) ممکن است تبدیل به اشکال تهاجمی‌تر لوسمی یا لنفوم را تجربه کنند، پدیده‌ای که به عنوان سندرم ریشتر شناخته می‌شود. سندرم ریشتر معمولاً شامل تبدیل به لنفوم سلول B منتشر (DLBCL) می شود، اگرچه تبدیل به سایر زیرگروه های لنفوم تهاجمی مانند لنفوم هوچکین یا لنفوم سلول T نیز می تواند اتفاق بیفتد، البته کمتر.

سندرم ریشتر با تکثیر سریع لنفوسیت‌های بزرگ و غیرطبیعی مشخص می‌شود که اغلب منجر به ایجاد لنفادنوپاتی حجیم، توده‌های خارج گرهی و علائم سیستمیک مانند تب، تعریق شبانه و کاهش وزن می‌شود. بیماران مبتلا به سندرم ریشتر به طور کلی در مقایسه با بیماران مبتلا به CLL ناتوان، پیش آگهی ضعیف تر و بقای کوتاه تری دارند.

مکانیسم‌های دقیق زیربنای تبدیل سندرم ریشتر به طور کامل شناخته نشده است، اما ممکن است شامل جهش‌های ژنتیکی، اختلال در تنظیم مسیرهای سیگنالینگ و عوامل ریزمحیطی در بافت‌های لنفاوی باشد. عوامل خطر برای سندرم ریشتر عبارتند از CLL در مرحله پیشرفته، ناهنجاری های ژنتیکی پرخطر (مانند del(17p)، del (11q))، و عدم پاسخ به یا عود مجدد پس از درمان های استاندارد CLL.

تشخیص زودهنگام و مدیریت سریع سندرم ریشتر به دلیل ماهیت تهاجمی و گزینه های درمانی محدود آن ضروری است اما چالش برانگیز است. بسته به سلامت کلی بیمار و ویژگی های بیماری، درمان ممکن است شامل رژیم های شیمی درمانی فشرده، ایمونوتراپی، درمان های هدفمند یا پیوند سلول های بنیادی باشد. با این حال، سندرم ریشتر همچنان یک چالش درمانی است و نتایج اغلب ضعیف است و نیاز به تحقیقات بیشتر در مورد پاتوژنز و درمان آن را برجسته می کند.

در سایت Mayo clinic در مورد لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) بیشتر بخوانید:

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) نوعی سرطان خون و مغز استخوان است – بافت اسفنجی داخل استخوان ها که در آن سلول های خونی ساخته می شوند.

اصطلاح “مزمن” در لوسمی لنفوسیتی مزمن از این واقعیت ناشی می شود که این لوسمی به طور معمول کندتر از سایر انواع لوسمی پیشرفت می کند. اصطلاح “لنفوسیتی” در لوسمی لنفوسیتی مزمن از سلول های تحت تاثیر این بیماری – گروهی از گلبول های سفید خون به نام لنفوسیت ها که به بدن شما کمک می کند تا با عفونت مبارزه کند، می آید. لوسمی لنفوسیتی مزمن بیشتر افراد مسن را تحت تاثیر قرار می دهد.

مطالب مرتبط در متااورگانون:

گلبول های سفید (WBC) | شمارش افتراقی گلبول های سفید

گلبول های سفید (WBC) | شمارش افتراقی گلبول های سفید

آزمایش شمارش کامل خون (CBC) | Complete Blood Count | Hemogram | هموگرام

آزمایش شمارش کامل خون (CBC) | Complete Blood Count | Hemogram | هموگرام

آزمایش فلوسایتومتری | Flow Cytometry

آزمایش فلوسایتومتری | Flow Cytometry

آزمایش اسمیر خون محیطی | peripheral blood smear

آزمایش اسمیر خون محیطی | peripheral blood smear

خوشه تمایز (CD) | CD مارکر | Cluster of differentiation | CD markers

خوشه تمایز (CD) | CD مارکر | Cluster of differentiation | CD markers

آزمایش بیوپسی و آسپیراسیون مغز استخوان | Bone marrow biopsy and aspiration

آزمایش بیوپسی و آسپیراسیون مغز استخوان | Bone marrow biopsy and aspiration

 

مورد تایید و بازبینی شده توسط:

دکتر فرزاد باباخانی

این مقاله را به دوستان خود معرفی کنید

منابع مقاله

  • American Society of Clinical Oncology. Leukemia — Chronic Lymphocytic — Introduction (https://www.cancer.net/cancer-types/leukemia-chronic-lymphocytic-cll/introduction). Multiple pages reviewed. Accessed 1/31/2023.
  • CLL Society. Information and Management (https://cllsociety.org/cll-information-and-management/). Multiple pages reviewed. Accessed 1/31/2023.
  • Genetic and Rare Disease Information Center (GARD): Chronic lymphocytic leukemia (https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6104/chronic-lymphocytic-leukemia). Accessed 2/2/2023.
  • Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31364186/) Am J Hematol. 2019 Nov;94(11):1266-1287. Accessed 1/31/2023.
  • Merck Manuals. Chronic Lymphocytic Leukemia (https://www.merckmanuals.com/home/blood-disorders/leukemias/chronic-lymphocytic-leukemia-cll?query=chronic%20lymphocytic%20leukemia). Accessed 1/31/2023.

این مقاله برای شما مفید بود؟

ثبت دیدگاه

Go to Top