بازآرایی (ژن ALK) | ALK (گیرنده لنفوم آناپلاستیک تیروزین کیناز) | EML4-ALK Fusion Protein

دکتر فرزاد باباخانی
آخرین بروزرسانی
17 آبان 1402
آخرین بروزرسانی
17 آبان 1402
بازآرایی (ژن ALK) | ALK (گیرنده لنفوم آناپلاستیک تیروزین کیناز) | EML4-ALK Fusion Protein

بازآرایی ژن ALK یک علت شناخته شده تنظیم زدایی ژن و هدف مهارکننده های ALK در سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) است. با این حال، جهش‌های نقطه‌ای در دامنه تیروزین کیناز ALK، مانند جهش‌هایی که با این آزمایش شناسایی می‌شوند، در بیمارانی که مقاومت به این درمان ایجاد می‌کنند، گزارش می‌شود.

اسامی دیگر:

  • ALK (Anaplastic Lymphoma Receptor Tyrosine Kinase) Gene Rearrangement
  • EML4-ALK Fusion Protein
  • ALK Gene Rearrangement
  • ALK Gene Fusion

چرا این آزمایش بازآرایی ژن ALK درخواست می شود؟

برای تشخیص یک بازآرایی ژن ALK در بافت تومور به منظور هدایت درمان سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)

چه زمانی آزمایش بازآرایی ژن ALK بایستی انجام شود؟

هنگامی که سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) تشخیص داده شد و پزشک در حال بررسی یک برنامه مدیریت درمانی است که ممکن است شامل یک مهارکننده ALK کیناز مانند کریزوتینیب باشد.

نمونه مورد نیاز برای آزمایش بازآرایی ژن ALK:

  • ظرف/لوله: بلوک بافتی/ ظرف حاوی فرمالین(نمونه بیوپسی)
  • نوع نمونه: بافت
آزمایش جهش ژن ALK

ظروف و نمونه های مورد نظر برای آزمایش جهش ژن ALK

نمونه بافت تومور از طریق روش بیوپسی به دست می آید یا گاهی در حین جراحی جمع آوری می شود. بافت تومور معمولاً قبل از آزمایش توسط پاتولوژیست ارزیابی می شود.

روش های مختلف جمع آوری نمونه های آزمایشگاه

روش های مختلف جمع آوری نمونه های آزمایشگاه

لوله های آزمایش و ضد انعقادها (Test tubes and Anticoagulants)

لوله های آزمایش و ضد انعقادها (Test tubes and Anticoagulants)

ذخیره سازی نمونه های آزمایشگاهی

ذخیره سازی نمونه های آزمایشگاهی

آمادگی قبل از انجام آزمایش بازآرایی ژن ALK:

به آمادگی خاصی نیاز ندارد

نام روش انجام آزمایش بازآرایی ژن ALK:

هیبریداسیون درجا فلورسانس (FISH)

شرح روش:

تست هیبریداسیون درجا فلورسانس ALK (FISH) از کیت پروب بازآرایی دو رنگ ALK تایید شده توسط FDA استفاده می کند. پروب ALK از 2 پروب تشکیل شده است که ناحیه ژن ALK را در 2p23 (آبوت مولکولی) کنار هم قرار می دهند. بخش‌های پنج میکرونی از نمونه‌های بافتی تثبیت‌شده با فرمالین و پارافین برش داده شده و بر روی لام‌های شیشه‌ای با بار مثبت قرار می گیرند.

انتخاب بافت و شناسایی نواحی هدف روی لام هماتوکسیلین و ائوزین رنگ آمیزی شده توسط پاتولوژیست انجام می شود. مجموعه پروب به مناطق هدف مناسب هیبرید می شود و 2 تکنولوژیست هر کدام 25 هسته بین فازی را تجزیه و تحلیل می کنند (50 در مجموع). نتایج بر اساس دستورالعمل شامل کیت پروب و درج بسته با نتایج به عنوان درصد هسته های غیر طبیعی بیان شده است.

تست هیبریداسیون درجا فلورسانس (FISH) برای شناسایی جهش ژن ALK

تست هیبریداسیون درجا فلورسانس (FISH) برای شناسایی جهش ژن ALK

چه چیزی در آزمایش بازآرایی ژن ALK مورد بررسی قرار می گیرد؟

ژن ALK دستورالعمل هایی را برای ساخت پروتئینی به نام گیرنده ALK تیروزین کیناز ارائه می دهد که بخشی از خانواده ای از پروتئین ها به نام گیرنده تیروزین کیناز (RTKs) است. گیرنده تیروزین کیناز سیگنال ها را از سطح سلول از طریق فرآیندی به نام انتقال سیگنال به سلول منتقل می کند. این فرآیند زمانی شروع می شود که کیناز در سطح سلول تحریک می شود و سپس به کیناز مشابه متصل می شود (دیمر می شود).

پس از دیمر شدن، کیناز با یک نشانگر به نام گروه فسفات (خوشه ای از اتم های اکسیژن و فسفر) در فرآیندی به نام فسفوریلاسیون برچسب گذاری می شود. فسفوریلاسیون کیناز را روشن (فعال می کند). کیناز فعال شده قادر است یک گروه فسفات را به پروتئین دیگری در داخل سلول منتقل کند که در نتیجه فعال می شود. فعال سازی از طریق یک سری پروتئین در یک مسیر سیگنالینگ ادامه می یابد. این مسیرهای سیگنالینگ در بسیاری از فرآیندهای سلولی مانند رشد و تقسیم سلولی (تکثیر) یا بلوغ (تمایز) مهم هستند.

فعالیت ژن ALK

فعالیت ژن ALK

اگرچه عملکرد خاص تیروزین کیناز گیرنده ALK ناشناخته است، تصور می‌شود که در مراحل اولیه رشد برای کمک به تنظیم تکثیر سلول‌های عصبی عمل می‌کند.

این آزمایش بازآرایی های خاص در ژن ALK را در سلول ها و بافت سرطانی تشخیص می دهد. وجود این تغییرات این احتمال را افزایش می دهد که فرد مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک (non-small cell lung cancer) به درمان دارویی هدفمند پاسخ دهد.

سرطان ریه سلول غیر کوچک

سرطان ریه سلول غیر کوچک

ژن ALK پروتئینی به نام لنفوم کیناز آناپلاستیک را کد می کند. این بخشی از خانواده ای از پروتئین ها به نام گیرنده تیروزین کیناز است که رشد سلولی را تنظیم می کند.

حدود 4 تا 5 درصد از افرادی که سرطان ریه سلول غیر کوچک، شایع ترین نوع سرطان ریه، دارند، در کروموزوم 2 دچار تغییراتی می شوند که منجر به ادغام ژن ALK با ژن دیگری (همجوشی) می شود. رایج ترین شریک فیوژن ALK ژنی به نام EML4 است که منجر به تولید پروتئین فیوژن EML4-ALK می شود. این یک جهش نادر است که بیشتر در افرادی که هرگز سیگار نکشیده اند یا سیگاری های سبک هستند، به ویژه زنان آسیایی تبار دیده می شود.

EML4-ALK Fusion

EML4-ALK Fusion

چندین روش مختلف برای آزمایش جهش های ALK وجود دارد، اما همه آنها شامل ارزیابی بازآرایی ژن ALK یا پروتئین تغییر یافته ALK در بافت تومور است.

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که سرطان‌های ریه حاوی بازآرایی‌های ALK به مهارکننده‌های تیروزین کیناز EGFR مقاوم هستند اما ممکن است به مهارکننده‌های ALK مانند کریزوتینیب (Xalkori) بسیار حساس باشند. داروی کریزوتینیب با مسدود کردن کینازهای خاص، از جمله آنهایی که توسط ژن غیر طبیعی ALK تولید می شوند، عمل می کند.

مطالعات بالینی نشان داده‌اند که درمان با کریزوتینیب در بیماران مبتلا به تومورهایی که بازآرایی‌های ALK را نشان می‌دهند، می‌تواند پیشرفت تومور را متوقف کند یا منجر به پسرفت تومور شود. سنجش ALK/EML4 FISH یک آزمایش تشخیصی همراه تایید شده توسط FDA برای کریزوتینیب است که اخیراً توسط FDA برای درمان برخی از بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول‌های غیرکوچک (پیشرفته محلی یا متاستاتیک) در مراحل پایانی (پیشرفته محلی یا متاستاتیک)، که دارای تغییرات ژن ALK هستند تایید شده است.

نحوه عملکرد کریزوتینیب

نحوه عملکرد کریزوتینیب

حداقل 16 جهش در ژن ALK در برخی از افراد مبتلا به نوروبلاستوم، نوعی تومور سرطانی متشکل از سلول های عصبی نابالغ (نوروبلاست ها) شناسایی شده است. نوروبلاستوما و سایر سرطان‌ها زمانی اتفاق می‌افتند که تجمع جهش‌های ژنتیکی در ژن‌های حیاتی – آنهایی که تکثیر یا تمایز سلولی را کنترل می‌کنند – به سلول‌ها اجازه رشد و تقسیم غیرقابل کنترل برای تشکیل تومور را می‌دهد.

در بیشتر موارد، این تغییرات ژنتیکی در طول زندگی فرد به دست می آید و جهش سوماتیک نامیده می شود. جهش های سوماتیک فقط در سلول های خاصی وجود دارند و ارثی نیستند. به طور معمول، جهش های ژنی که خطر ابتلا به سرطان را افزایش می دهد، می تواند از والدین به ارث برسد. هر دو نوع جهش در نوروبلاستوم رخ می دهد. جهش های سوماتیک در ژن ALK در طول ایجاد برخی موارد نوروبلاستوم پراکنده رخ می دهد و جهش های ارثی در ژن ALK خطر ابتلا به نوروبلاستوم خانوادگی را افزایش می دهد.

جهش در ژن ALK بلوک های سازنده پروتئین (اسیدهای آمینه) در گیرنده ALK تیروزین کیناز را تغییر می دهد. شایع ترین جهش در نوروبلاستوما، اسید آمینه آرژنین را با اسید آمینه گلوتامین در موقعیت 1275 (نوشته شده به عنوان Arg1275Gln یا R1275Q) جایگزین می کند. Arg1275Gln در هر دو نوروبلاستوم خانوادگی و پراکنده یافت شده است و تنها جهش شایع ژن ALK است که در هر دو نوع بیماری یافت شده است.

ALK gene and neuroblastoma

ALK gene and neuroblastoma

گاهی اوقات، نسخه های اضافی از ژن ALK در افراد مبتلا به نوروبلاستوما یافت می شود. این پدیده که به عنوان تقویت ژن شناخته می شود، منجر به بیان بیش از حد تیروزین کیناز گیرنده ALK می شود.

تیروزین کیناز گیرنده ALK جهش یافته یا بیش از حد بیان شده دیگر نیازی به تحریک خارج از سلول برای فسفریله شدن ندارد. در نتیجه، کیناز و مسیر سیگنالینگ پایین دست به طور مداوم روشن می شوند (به طور اساسی فعال می شوند). فعال سازی سازنده گیرنده ALK تیروزین کیناز ممکن است تکثیر سلول های عصبی نابالغ را افزایش دهد و منجر به نوروبلاستوم شود.

سایر سرطان های مرتبط با بازآرایی ژن ALK

بازآرایی مواد ژنتیکی شامل ژن ALK در کروموزوم 2 خطر ابتلا به چندین نوع سرطان دیگر را افزایش می دهد. این بازآرایی ها جهش های جسمی هستند، به این معنی که در طول زندگی فرد رخ می دهند و فقط در سلول هایی که سرطانی می شوند وجود دارند.

یک نوع بازآرایی که جابجایی نام دارد، مواد ژنتیکی را بین کروموزوم 2 و کروموزوم دیگر مبادله می کند. حداقل 15 جابجایی مربوط به ژن ALK در افراد مبتلا به لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک (ALCL) شناسایی شده است، شکل نادری از سرطان که سلول های ایمنی به نام سلول های T را درگیر می کند. شایع ترین جابجایی در ALCL بین کروموزوم 2 و کروموزوم 5 رخ می دهد که t(2;5) نامیده می شود. این جابجایی ژن ALK را به ژن NPM ادغام می کند و منجر به یک پروتئین همجوشی به نام NPM-ALK می شود.

NPM-ALK علاوه بر این، حداقل هفت جابجایی شامل ژن ALK در تومور التهابی میوفیبروبلاستیک (IMT) شناسایی شده است. IMT یک سرطان نادر است که با یک تومور جامد متشکل از سلول ها و سلول های التهابی به نام میوفیبروبلاست ها که در بهبود زخم مهم هستند، مشخص می شود. حدود نیمی از افراد مبتلا به IMT دارای جابجایی ژن ALK هستند.

جابجایی ژن ALK در تومور التهابی میوفیبروبلاستیک (IMT)

ALK gene translocation in inflammatory myofibroblastic tumor (IMT)

پروتئین‌های همجوشی ایجاد شده توسط این ژن‌های بازآرایی‌شده، هم عملکرد تیروزین کیناز گیرنده ALK و هم پروتئین شریک را دارند. حضور پروتئین شریک اجازه فسفوریلاسیون تیروزین کیناز گیرنده ALK را بدون دیمر شدن می دهد. پروتئین فیوژن و مسیرهای سیگنالینگ فعال شده توسط گیرنده ALK تیروزین کیناز به طور اساسی فعال می شوند، که ممکن است به طور غیر طبیعی تکثیر سلول های عصبی نابالغ را افزایش دهد و منجر به تشکیل سرطان شود.

سوالات متداول

چگونه از آزمایش بازآرایی ژن ALK استفاده می شود؟

تجزیه و تحلیل جهش ALK در درجه اول برای تعیین اینکه آیا فرد مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک آدنوکارسینوما احتمالاً به درمان دارویی مهارکننده کیناز ALK مانند کریزوتینیب پاسخ می دهد یا خیر، استفاده می شود. این آزمایش وجود بازآرایی ژن ALK را در بافت تومور تشخیص می دهد.

این آزمایش معمولاً همراه با یا به عنوان یک آزمایش بعدی برای EGFR و ROS1 درخواست می شود. اگر سرطان ریه سلول غیر کوچک دارای جهش EGFR باشد، فرد مبتلا احتمالاً به درمان دارویی ضد EGFR (مهارکننده تیروزین کیناز) پاسخ می‌دهد و آزمایش‌های بیشتر معمولاً ضروری نیست. با این حال، اگر تومور برای جهش EGFR منفی باشد، فرد به احتمال زیاد به مهارکننده تیروزین کیناز ضد EGFR پاسخ نخواهد داد. سپس از آزمایش جهش ALK برای تعیین اینکه آیا تومور فرد احتمالاً به یک مهارکننده ALK کیناز پاسخ می دهد یا خیر، استفاده می شود.

الگوریتم درمان سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)

الگوریتم درمان سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)

اگر تومور فردی برای شایع‌ترین بازآرایی‌های ژن ALK منفی باشد، ممکن است برای کمک به پیش‌بینی پاسخ‌های درمانی، از آزمایش‌های دیگر جهش‌های کمتر شایع که با آزمایش فعلی شناسایی نشده‌اند یا آزمایش‌های پروتئین تغییریافته ALK استفاده شود. در برخی موارد، آزمایش برای پروتئین ALK تغییر یافته ممکن است بر آزمایش بازآرایی ژن ALK ترجیح داده شود.

روش های آزمایش عبارتند از:

  • هیبریداسیون درجا فلورسنت (FISH) – این روش به بررسی سطح ژنتیکی برای حضور بازآرایی ژن می پردازد. در حال حاضر استاندارد طلایی برای ارزیابی همجوشی های ALK است.
  • ایمونوهیستوشیمی (IHC) – این روش پروتئین تغییر یافته ALK را شناسایی می کند. IHC یک جایگزین قابل قبول برای FISH است.
  • توالی یابی نسل بعدی (NGS) – این روش همجوشی های ALK را شناسایی می کند و ژن شریک همجوشی را که ممکن است دارای اهمیت بالینی باشد، شناسایی می کند.
  • واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) – این روش همجوشی های شناخته شده ALK را شناسایی می کند. با این حال، نمی تواند ادغام های جدید را شناسایی کند.

چه زمانی آزمایش بازآرایی ژن ALK درخواست می شود؟

آزمایش جهش ALK معمولاً پس از تشخیص سرطان ریه سلول غیر کوچک، به ویژه آدنوکارسینوما، درخواست می شود.

نتیجه آزمایش بازآرایی ژن ALK چه چیزی را نشان می دهد؟

اگر بافت سرطانی حاوی یک جهش خاص در بازآرایی ژن ALK یا پروتئین تغییر یافته ALK باشد، احتمالاً فرد مبتلا از درمان دارویی مهارکننده ALK کیناز مانند کریزوتینیب بهره مند خواهد شد.

فردی که سرطانش بازآرایی ژن ALK ندارد، احتمالاً از درمان دارویی با مهارکننده کیناز ALK سود نمی برد.

اگر نمونه بافت تومور ناکافی باشد و/یا زمانی که سرطان ناهمگن باشد (برخی سلول ها حاوی جهش هستند و برخی دیگر فاقد جهش هستند، ممکن است یک فرد نتیجه آزمایش منفی داشته باشد). علاوه بر این، ممکن است جهش‌های نادر ALK وجود داشته باشد که با آزمایش معمولی که تنها به دنبال رایج‌ترین جهش‌ها می‌گردد، شناسایی نمی‌شوند.

آیا چیز دیگری هست که باید بدانم؟

بازآرایی ژن ALK اغلب در افراد سیگاری سبک یا غیرسیگاری مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک آدنوکارسینوم، به ویژه زنان آسیایی تبار دیده می شود. اگرچه این یک جهش نسبتاً نادر است، اما تعداد کل افراد مبتلا به سرطان ریه در هر سال به این معنی است که این آزمایش و درمان دارویی بالقوه برای هزاران نفر قابل استفاده است.

آیا همه مبتلایان به سرطان ریه باید آزمایش بازآرایی ژن ALK را انجام دهند؟

آزمایش به طور کلی اندیکاسیون ندارد مگر اینکه فردی به سرطان ریه سلول غیر کوچک مبتلا باشد.

آیا تکرار آزمایش بازآرایی ژن ALK ضروری است؟

معمولاً ضرورتی ندارد، اما اگر پزشک فکر کند که اولین نمونه آزمایش شده ممکن است کافی نبوده باشد، ممکن است رخ دهد. در موارد نادری که بافت اصلی بیوپسی کافی نیست، پس از انجام بیوپسی، نمونه‌برداری جدیدی از بیمار گرفته می‌شود.

آیا می توان درمان دارویی با مهارکننده ALK کیناز دریافت کرد و باز هم تاثیری نداشته باشد؟

بله، اکثر افرادی که سرطان ریه آنها دارای بازآرایی ژن ALK است به درمان پاسخ خواهند داد، اما درصدی پاسخ نمی دهند. هر فرد و هر سرطان متفاوت است. همچنین ممکن است فرد ابتدا پاسخ دهد و سپس نسبت به درمان مقاوم شود.

آیا می توان بدون انجام آزمایش بازآرایی ژن ALK از داروهای مهارکننده ALK کیناز استفاده کرد؟

در بیشتر موارد، این توصیه نمی شود. این داروها با ارتباط های خاصی ساخته شده اند و اگر معیارهای شناسایی شده را نداشته باشید، احتمالاً سرطان ریه پاسخ نمی دهد.

آیا آزمایش بازآرایی ژن ALK توسط همه آزمایشگاه های قابل انجام است؟

ممکن است در برخی از آزمایشگاه‌ها و بیمارستان‌های بزرگ‌تر که توسط موسسه ملی سرطان به‌عنوان مراکز جامع سرطان تعیین شده‌اند، در دسترس باشد، اما اغلب به یک آزمایشگاه مرجع ارسال می‌شود.

آیا می توان آزمایش بازآرایی ژن ALK را روی خون انجام داد؟

بله، بازآرایی‌های ALK را می‌توان در DNA سلول‌های توموری که در خون ریخته می‌شود، شناسایی کرد. با این حال، به اندازه آزمایش مبتنی بر بافت قابل اعتماد نیست. آزمایش خون زمانی می تواند مفید باشد که هیچ بافتی برای آزمایش در دسترس نباشد، اما این روش هنوز در حال بررسی است.

مطالب مرتبط در متااورگانون:

در جای دیگر وب:

مورد تایید و بازبینی شده توسط:

دکتر فرزاد باباخانی

این مقاله را به دوستان خود معرفی کنید

منابع مقاله

 

2018 review performed by Mutasim Elfahal, PhD, DABCC.

Lindeman NI, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn. 2013 Jul;15(4):415-53.

Lindeman NI, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn. 2018 Mar;20(2):129-159.

Lusky, Karen. Molecular tumor board: a patient with ALK-rearranged lung cancer. Cap Today February 2018.

Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Prevalence and natural history of ALK positive non-small-cell lung cancer and the clinical impact of targeted therapy with ALK inhibitors. Clin Epidemiol. 2014 Nov 20;6:423-32.

Markman, M. (Updated 2013 July 15). Genetics of Non-Small Cell Lung Cancer. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1689988-overview. Accessed July 2013.

Lindeman, N. et. al. (2013 June). Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors, Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med v 137, [On-line information]. Available online at http://www.archivesofpathology.org/doi/pdf/10.5858/arpa.2012-0720-OA. Accessed July 2013.

Wallander, M. et. al. (Updated 2013 July) Lung Cancer. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/LungCancer.html?client_ID=LTD. Accessed July 2013.

(Revised 2012 March 21). Crizotinib. American Cancer Society [On-line information]. Available online at http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/guidetocancerdrugs/crizotinib. Accessed July 2013.

Chustecka, Z. (2012 September 30). Crizotinib Now Standard of Care for ALK+ NSCLC. Medscape Medical News from the 2012 European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/771853. Accessed July 2013.

Markman, M. (2012 April 4). How Does Genetics Affect Outcomes in Nonsmokers With NSCLC? Medscape Today News from Cancer v 118: 729-739. [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/761054. Accessed July 2013.

(2013 June 17). Crizotinib Improves Progression-Free Survival in Some Patients with Advanced Lung Cancer. National Cancer Institute [On-line information]. Available online at http://www.cancer.gov/clinicaltrials/results/summary/2013/crizotinib-NSCLC0613. Accessed July 2013.

(Reviewed 2011 March). ALK. Genetics Home Reference [On-line information]. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ALK. Accessed July 2013.

Mulcahy, N. (2012 March 22). NSCLC Guidelines From NCCN Full of Change. Medscape Medical News [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/760722. Accessed July 2013.

(Updated 2010 June) Getting the Facts, Anaplastic Large Cell Lymphoma. Lymphoma Research Foundation [On-line information]. Available online at http://www.lymphoma.org/atf/cf/%7B0363cdd6-51b5-427b-be48-e6af871acec9%7D/ANAPLASTIC10.PDF. Accessed July 2013.

(2012 May 16). Drug used in NIH-supported trial shows benefit in children with previously treated cancers. National Cancer Institute [On-line information]. Available online at http://www.cancer.gov/newscenter/newsfromnci/2012/crizotinib. Accessed July 2013.

Nelson, R. (2011 August 26). FDA Approves New Drug for Advanced NSCLC. Medscape Medical News [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/748675. Accessed July 2013.

Nelson, R. (2012 October 25). Crizotinib Receives Conditional Marketing Approval in Europe. Medscape Medical News [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/773280. Accessed July 2013.

(Revised 2012 October 18). Tumor Markers. American Cancer Society [On-line information]. Available online through http://www.cancer.org. Accessed July 2013.

Yi E., et al. Correlation of IHC and FISH for ALK Gene Rearrangement in Non-small Cell Lung Carcinoma: IHC Score Algorithm for FISH. Journal of Thoracic Oncology March 2011 – Volume 6 – Issue 3 – Pp 459-465. Available online at http://journals.lww.com/jto/Fulltext/2011/03000/Correlation_of_IHC_and_FISH_for_ALK_Gene.8.aspx#. Accessed November 2013.

Gregory J. Tsongalis, PhD, HCLD, CC, Professor of Pathology, Director, Molecular Pathology, Dartmouth Hitchcock Medical Center and Geisel School of Medicine at Dartmouth, Lebanon, NH.

این مقاله برای شما مفید بود؟

ثبت دیدگاه